论文摘要
研究目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种神经退行性疾病,表现为脑认知功能、学习记忆能力下降以及人格改变等。AD的神经病理特征包括细胞外淀粉样蛋白（beta-Amyloid,Aβ）聚集形成的老年斑、细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结以及突触神经元损伤等。根据"Aβ假说",Aβ的积累是AD神经病理的主要诱因。Aβ由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）的裂解生成,APP是一种单次跨膜蛋白质,正常情况下,可参与一系列生理功能,如轴突生长、信号的跨膜转导、钙离子平衡、以及细胞黏附等。APP可在α-分泌酶（ADAM10）作用下进行非淀粉样途径裂解,释放一种游离形式的APP（sAPPα）,其被认为具有调节神经元兴奋性和神经突增生的作用;在β-分泌酶（BACE1）作用下进行淀粉样途径裂解,伴随着s APPβ的产生,释放Aβ（Aβ40和Aβ42）。流行病学研究表明,运动可以降低AD的发病概率;动物实验研究也表明,运动可以减少Aβ的聚集,缓解AD模型鼠的脑认知功能障碍,但潜在的细胞和分子机制还不清楚。在AD脑内,Aβ影响海马区学习与记忆功能,而运动可以增强海马区神经突触可塑性以及刺激神经发生;运动还可以保护AD模型鼠脑神经元免受兴奋毒性和代谢应激的影响。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）在神经元回路对运动的适应性反应中起着重要作用,包括神经发生、突触形成、学习和记忆以及神经元的抗应激能力等方面。研究表明,AD脑内BDNF及其受体酪氨酸激酶B（Tyrosinekinase-B,TrkB）水平显著降低,抑制BDNF信号通路能够增加Aβ的生成;使用TrkB受体激动剂7,8-二羟黄酮（7,8-dihydroxyflavone 7,8-DHF）可以逆转AD模型鼠相关的BDNF-Trk B信号缺失和记忆障碍,可显著降低BACE1的表达和Aβ的生成。以上提示BDNF可能介导了APP的裂解途径,因此本文旨在研究BDNF介导的运动调控APP裂解途径,减少Aβ生成,预防和缓解神经元功能障碍和退化的机制。研究方法:3月龄Tg APP/PS1雄性小鼠18只,随机分为AD运动组（TG-EXE,n=9）和AD对照组（TG-Sed,n=9）;同时选取3月龄同窝野生型小鼠18只,随机分为正常运动组（WT-EXE,n=9）和正常对照组（WT-Sed,n=9）。运动组小鼠每天进行45min的中等强度的跑台耐力训练,跑台速度为12m/min,每周训练5天,共12周。训练结束后,禁食12h,10%水合乙醛腹腔注射,麻醉小鼠,每组3只4%多聚甲醛心脏灌注固定,取固定好的全脑进行硫磺素染色实验检测小鼠海马区老年斑沉积情况,其余6只取双侧海马,采用Western Blotting实验检测各组小鼠海马BDNF、TrkB、ADAM10、s APPα、BACE1、sAPPβ、Aβ40和Aβ42蛋白表达水平。用Image-Pro Plus6.0软件对海马区老年斑的光密度值进行统计,用Fluor Chen FC2对各蛋白免疫印迹条带灰度值进行统计,用Graphpad Prism 7.0对所获数据进行统计分析和绘图,所有数据用平均数均数±标准差（x±s）表示,组间比较采用双因素方差分析。P<0.05表示差异有统计学意义。研究结果:1)与WT-Sed组相比,TG-Sed组小鼠脑海马内Aβ40（P<0.01）、Aβ42（P<0.01）蛋白水平和老年斑沉积水平（P<0.01）显著性升高。12周中等强度跑台运动干预后,与TG-Sed组相比,TG-EXE和WT-EXE组小鼠脑海马内Aβ40（P<0.01）、Aβ42（P<0.01）蛋白水平和老年斑沉积水平（P<0.01）显著性降低,表明运动减少了Tg APP/PS1小鼠海马内Aβ含量。2)与WT-Sed组相比,TG-Sed组小鼠海马BDNF（P<0.05）、TrKB（P<0.05）、ADAM10（P<0.01）和s APPα（P<0.01）蛋白相对表达水平降低,BACE1（P<0.01）和s APPβ（P<0.01）蛋白相对表达水平升高。12周中等强度跑台运动干预后,与TG-Sed组相比,TG-EXE组小鼠海马BDNF（P<0.05）、TrKB（P<0.05）、ADAM10（P<0.01）和s APPα（P<0.05）蛋白相对表达水平升高,BACE1（P<0.01）、和s APPβ（P<0.01）蛋白相对表达水平降低。表明运动增加了Tg APP/PS1小鼠海马内BDNF水平,进而增加了ADAM10水平,同时增加了TrkB水平,进而减少了BACE1水平。研究结论:跑台运动增加了APP/PS1小鼠海马BDNF和s APPα的水平,同时增加了TrkB和减少了s APPβ的水平进而减少了Aβ40和Aβ42的水平,可能机制是BDNF水平的升高加强了APP的α-分泌酶非淀粉样裂解途径,同时TrkB水平的升高缓解了APP的β-分泌酶淀粉样裂解途径。综上所述,BDNF介导的APP非淀粉样裂解途径的增强以及淀粉样裂解途径的减弱可能是运动保护大脑预防和缓解AD的机制之一。
论文目录
文章来源
类型: 国内会议
作者: 李百侠,徐波,黄涛,梁菲,夏杰,王璟,赵娜
关键词: 阿尔茨海默病,运动,脑源性神经营养因子,分泌酶
来源: 第十一届全国体育科学大会 2019-11-01
年度: 2019
分类: 基础科学,社会科学Ⅱ辑
专业: 生物学,体育
单位: 华东师范大学体育与健康学院青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室上海交通大学体育系
分类号: G804.2
DOI: 10.26914/c.cnkihy.2019.032423
页码: 7564-7566
总页数: 3
文件大小: 1681k
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