全文摘要
本发明的检测血液中奥氮平的方法包括：制备奥氮平标准储备液、制备奥氮平的标准中间液、制备内标工作液、制备标准溶液和利用液相色谱‑质谱联用仪检测标准溶液，拟合得到奥氮平对应的标准曲线方程为：y1＝a*x1+b；对待测血液进行处理，利用液相色谱‑质谱联用仪检测待测血液，计算出待测血液中的奥氮平浓度。在本发明中，对待测血液样品的处理方法以及内标物的选择，使得奥氮平的识别更为准确，分析时间短、干扰小，内标定量适宜特异性强、灵敏度高，同时，回收率，检测限和精密度等各项技术指标均符合要求，从而提高检测结果的准确度，消除系统误差。
主设计要求
1.一种检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：它包括以下步骤：(一)标准溶液的标定(a)制备奥氮平标准储备液精确称取奥氮平标准品5.0mg置于2mL冻存管，用含水量为0％-30％的甲醇溶液进行溶解，并定容于1mL，得到奥氮平标准储备液，在-80℃条件下保存；(b)制备奥氮平的标准中间液用含水量为10％～80％甲醇稀释液稀释上述奥氮平标准储备液，制成含有浓度为7.5ng\/mL-2400ng\/mL的奥氮平的至少三种奥氮平的标准中间液，并在-80℃条件下保存；(c)制备内标工作液用含水量为10％～80％甲醇稀释液稀释100mg\/L的奥氮平-d8储备液，得到一种含有10～1000ng\/mL奥氮平-d8的内标工作液，并在-80℃条件下保存；(d)制备标准溶液分别移取5μL上述至少三种浓度的奥氮平标准中间液，在上述每一种奥氮平标准中间液中分别加入10μL的内标工作液和90μL含水量为10％～80％甲醇稀释液，并在转速为1000～2000rpm下涡旋混匀30s～1min，再加入300μL沉淀蛋白试剂乙腈，在转速为1000～2000rpm下涡旋混匀30s～1min，制成至少三种不同浓度的标准溶液，其中，每一种浓度的标准溶液中包含的内标物的浓度相同；(e)拟合标准曲线方程利用液相色谱-质谱联用仪检测上述每一种浓度的标准溶液，得到至少三种不同浓度的标准溶液的奥氮平和奥氮平-d8的图谱；从上述每种浓度的标准溶液的图谱中分别得到奥氮平的色谱峰峰面积和奥氮平-d8的色谱峰峰面积，分别以上述至少三种不同浓度的标准溶液中的奥氮平的色谱峰峰面积与奥氮平-d8的色谱峰峰面积的比值作为标准曲线方程的纵坐标y1，以上述至少三种不同浓度的标准溶液中的奥氮平的浓度与奥氮平-d8的浓度的比值作为标准曲线的横坐标x1，将上述检测所得的至少三种不同浓度的数据进行线性回归，拟合得到奥氮平对应的标准曲线方程为：y1＝a*x1+b，并且得到权重系数a和b；(二)待测血液样本的处理取待测血液至少2mL，在离心速度3500rpm下离心10min，提取待测血液的上清液，并在-20℃条件下保存；移取步骤(c)的奥氮平-d8的内标工作液10μL于1.5mL离心管中，再加入上述待测血液的上清液100μL，在1500rpm的转速下涡旋震荡混合1min，然后再在上述离心管中加入300μL沉淀蛋白试剂乙腈，在2000rpm的转速下涡旋震荡混合1min后，再在12000rpm的转速下高速离心10min，得到上清液即为待测血液样本；(三)待测血液样本的检测利用液相色谱-质谱联用仪检测上述待测血液样本，得到待测血液样本中的奥氮平的色谱峰峰面积和奥氮平-d8的色谱峰峰面积；将待测血液样本中的奥氮平的色谱峰峰面积与奥氮平-d8的色谱峰峰面积的比值作为y1，代入步骤(e)得到的y1＝a*x1+b公式中，计算得到待测血液样本中的奥氮平的浓度与奥氮平-d8的浓度的比值x1，由于上述待测血液样本中，奥氮平-d8的浓度为已知，由此计算出待测血液样本中的奥氮平浓度。
设计方案
1.一种检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(一)标准溶液的标定
(a)制备奥氮平标准储备液
精确称取奥氮平标准品5.0mg置于2mL冻存管，用含水量为0％-30％的甲醇溶液进行溶解，并定容于1mL，得到奥氮平标准储备液，在-80℃条件下保存；
(b)制备奥氮平的标准中间液
用含水量为10％～80％甲醇稀释液稀释上述奥氮平标准储备液，制成含有浓度为7.5ng\/mL-2400ng\/mL的奥氮平的至少三种奥氮平的标准中间液，并在-80℃条件下保存；
(c)制备内标工作液
用含水量为10％～80％甲醇稀释液稀释100mg\/L的奥氮平-d8储备液，得到一种含有10～1000ng\/mL奥氮平-d8的内标工作液，并在-80℃条件下保存；
(d)制备标准溶液
分别移取5μL上述至少三种浓度的奥氮平标准中间液，在上述每一种奥氮平标准中间液中分别加入10μL的内标工作液和90μL含水量为10％～80％甲醇稀释液，并在转速为1000～2000rpm下涡旋混匀30s～1min，再加入300μL沉淀蛋白试剂乙腈，在转速为1000～2000rpm下涡旋混匀30s～1min，制成至少三种不同浓度的标准溶液，其中，每一种浓度的标准溶液中包含的内标物的浓度相同；
(e)拟合标准曲线方程
利用液相色谱-质谱联用仪检测上述每一种浓度的标准溶液，得到至少三种不同浓度的标准溶液的奥氮平和奥氮平-d8的图谱；从上述每种浓度的标准溶液的图谱中分别得到奥氮平的色谱峰峰面积和奥氮平-d8的色谱峰峰面积，分别以上述至少三种不同浓度的标准溶液中的奥氮平的色谱峰峰面积与奥氮平-d8的色谱峰峰面积的比值作为标准曲线方程的纵坐标y1<\/sub>，以上述至少三种不同浓度的标准溶液中的奥氮平的浓度与奥氮平-d8的浓度的比值作为标准曲线的横坐标x1<\/sub>，将上述检测所得的至少三种不同浓度的数据进行线性回归，拟合得到奥氮平对应的标准曲线方程为：y1<\/sub>＝a*x1<\/sub>+b，并且得到权重系数a和b；
(二)待测血液样本的处理
取待测血液至少2mL，在离心速度3500rpm下离心10min，提取待测血液的上清液，并在-20℃条件下保存；
移取步骤(c)的奥氮平-d8的内标工作液10μL于1.5mL离心管中，再加入上述待测血液的上清液100μL，在1500rpm的转速下涡旋震荡混合1min，然后再在上述离心管中加入300μL沉淀蛋白试剂乙腈，在2000rpm的转速下涡旋震荡混合1min后，再在12000rpm的转速下高速离心10min，得到上清液即为待测血液样本；
(三)待测血液样本的检测
利用液相色谱-质谱联用仪检测上述待测血液样本，得到待测血液样本中的奥氮平的色谱峰峰面积和奥氮平-d8的色谱峰峰面积；将待测血液样本中的奥氮平的色谱峰峰面积与奥氮平-d8的色谱峰峰面积的比值作为y1<\/sub>，代入步骤(e)得到的y1<\/sub>＝a*x1<\/sub>+b公式中，计算得到待测血液样本中的奥氮平的浓度与奥氮平-d8的浓度的比值x1<\/sub>，由于上述待测血液样本中，奥氮平-d8的浓度为已知，由此计算出待测血液样本中的奥氮平浓度。
2.如权利要求1所述的检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：在步骤(b)中，制备七种含有不同浓度奥氮平的标准中间液，它们分别是含有7.5、30、120、300、600、1200、2400ng\/mL奥氮平浓度的标准中间液。
3.根据权利要求2所述的检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：在步骤(b)和步骤(d)中，所述甲醇稀释液为含水量50％甲醇溶液，在步骤(a)中，用纯甲醇溶解奥氮平标准品。
4.根据权利要求3所述的检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：在步骤(c)中，用含水量为50％甲醇稀释液稀释奥氮平-d8储备液，得到一种含有500ng\/mL奥氮平-d8的内标工作液。
5.根据权利要求4所述的检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：所述液相色谱-质谱联用仪的色谱条件包括：C18反向色谱柱；柱温为30℃；流动相为：水以及甲醇溶液，甲醇溶液为含0.1％甲酸和10mM乙酸铵的甲醇溶液，所述水与所述甲醇溶液的体积比为45∶55，所述水与所述甲醇溶液的等度洗脱时间不小于2.0min；流动相的流速为0.2～0.5mL\/min。
6.根据权利要求5所述的检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：所述液相色谱-质谱联用仪的质谱条件包括：液相色谱-质谱联用仪的质谱检测器为ESI(+)模式；离子源参数：气流量为8～50L\/min，喷雾量为20～50L\/min，气体温度为300～400℃，毛细管电压为3000～5000V。
7.根据权利要求6所述的检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：所述C18反向色谱柱为Waters Xbridge C18。
8.根据权利要求7所述的检测血液中奥氮平的方法，其特征在于：所述液相色谱-质谱联用仪的在线过滤器为SSI COL PRE-FIL TER WATER 1\/16 0.5M。
设计说明书
技术领域
本发明涉及生物检测技术领域，特别涉及一种检测血液中奥氮平的方法。
背景技术
奥氮平是一种新的非典型神经安定药，属第二代抗精神病药，临床广泛用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如：妄想、幻觉、思维障碍和猜疑)或阴性症状(例如：情感淡漠和言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗，故对奥氮平的监测具有重要的临床意义。
目前，检测服用奥氮平的患者的血液样本时，通常采用高效液相色谱法进行测试。
但是，通过上述方法检测血液样本中的奥氮平含量时，需要对血液样本进行前处理，例如，萃取。由于萃取处理的时间通常较长，从而使得检测时间长，导致血液样本的检测效率低。
发明内容
本申请的发明目的是提供了一种检测血液中奥氮平的方法，能够提高血液样本的检测效率。
本发明的一种检测血液中奥氮平的方法，其中：它包括以下步骤：
(一)标准溶液的标定
(a)制备奥氮平标准储备液
精确称取奥氮平标准品5.0mg置于2mL冻存管，用含水量为0％-30％的甲醇溶液进行溶解，并定容于1mL，得到奥氮平标准储备液，在-80℃条件下保存；
(b)制备奥氮平的标准中间液
用含水量为10％～80％甲醇稀释液稀释上述奥氮平标准储备液，制成含有浓度为7.5ng\/mL-2400ng\/mL的奥氮平的至少三种奥氮平的标准中间液，并在-80℃条件下保存；
(c)制备内标工作液
用含水量为10％～80％甲醇稀释液稀释奥氮平-d8储备液，得到一种含有10～1000ng\/mL奥氮平-d8的内标工作液，并在-80℃条件下保存；
(d)制备标准溶液
分别移取5μL上述至少三种浓度的奥氮平标准中间液，在上述每一种奥氮平标准中间液中分别加入10μL的内标工作液和90μL含水量为10％～80％甲醇稀释液，并在转速为1000～2000rpm下涡旋混匀30s～1min，再加入300μL沉淀蛋白试剂乙腈，在转速为1000～2000rpm下涡旋混匀30s～1min，制成至少三种不同浓度的标准溶液，其中，每一种浓度的标准溶液中包含的内标物的浓度相同；
(e)拟合标准曲线方程
利用液相色谱-质谱联用仪检测上述每一种浓度的标准溶液，得到至少三种不同浓度的标准溶液的奥氮平和奥氮平-d8的图谱；从上述每种浓度的标准溶液的图谱中分别得到奥氮平的色谱峰峰面积和奥氮平-d8的色谱峰峰面积，分别以上述至少三种不同浓度的标准溶液中的奥氮平的色谱峰峰面积与奥氮平-d8的色谱峰峰面积的比值作为标准曲线方程的纵坐标y1<\/sub>，以上述至少三种不同浓度的标准溶液中的奥氮平的浓度与奥氮平-d8的浓度的比值作为标准曲线的横坐标x1<\/sub>，将上述检测所得的至少三种不同浓度的数据进行线性回归，拟合得到奥氮平对应的标准曲线方程为：y1<\/sub>＝a*x1<\/sub>+b，并且得到权重系数a和b；
(二)待测血液样本的处理
取待测血液至少2mL，在离心速度3500rpm下离心10min，提取待测血液的上清液，并在-20℃条件下保存；
移取步骤(c)的奥氮平-d8的内标工作液10μL于1.5mL离心管中，再加入上述待测血液的上清液100μL，在1500rpm的转速下涡旋震荡混合1min，然后再在上述离心管中加入300μL沉淀蛋白试剂乙腈，在2000rpm的转速下涡旋震荡混合1min后，再在12000rpm的转速下高速离心10min，得到上清液即为待测血液样本；
(三)待测血液样本的检测
利用液相色谱-质谱联用仪检测上述待测血液样本，得到待测血液样本中的奥氮平的色谱峰峰面积和奥氮平-d8的色谱峰峰面积；将待测血液样本中的奥氮平的色谱峰峰面积与奥氮平-d8的色谱峰峰面积的比值作为y1<\/sub>，代入步骤(e)得到的y1<\/sub>＝a*x1<\/sub>+b公式中，计算得到待测血液样本中的奥氮平的浓度与奥氮平-d8的浓度的比值x1<\/sub>，由于上述待测血液样本中，奥氮平-d8的浓度为已知，由此计算出待测血液样本中的奥氮平浓度。
本发明的一种检测血液中奥氮平的方法，其中：在步骤(b)中，制备七种含有不同浓度奥氮平的标准中间液，它们分别是含有7.5、30、120、300、600、1200、2400ng\/mL奥氮平浓度的标准中间液。
本发明的一种检测血液中奥氮平的方法，其中：在步骤(b)和步骤(d)中，所述甲醇稀释液为含水量50％甲醇溶液，在步骤(a)中，用纯甲醇溶解奥氮平标准品。在步骤(c)中，用纯乙腈溶解奥氮平-d8标准品。
本发明的一种检测血液中奥氮平的方法，其中：在步骤(c)中，用含水量为50％甲醇稀释液稀释奥氮平-d8储备液，得到一种含有500ng\/mL奥氮平-d8的内标工作液。
本发明的一种检测血液中奥氮平的方法，其中：所述液相色谱-质谱联用仪的色谱条件包括：C18反向色谱柱；柱温为30℃；流动相为：水以及甲醇溶液，甲醇溶液为含0.1％甲酸和10mM乙酸铵的甲醇溶液，所述水与所述甲醇溶液的体积比为45：55，所述水与所述甲醇溶液的等度洗脱时间不小于2.0min；流动相的流速为0.2～0.5mL\/min。
本发明的一种检测血液中奥氮平的方法，其中：所述液相色谱-质谱联用仪的质谱条件包括：液相色谱-质谱联用仪的质谱检测器为ESI(+)模式；离子源参数：气流量为8～50L\/min，喷雾量为20～50L\/min，气体温度为300～400℃，毛细管电压为3000～5000V。
本发明的一种检测血液中奥氮平的方法，其中：所述C18反向色谱柱为WatersXbridge C18。
本发明的一种检测血液中奥氮平的方法，其中：所述液相色谱-质谱联用仪的在线过滤器为SSI COL PRE-FILTER WATER 1\/160.5M。
本发明各个实施例至少具有如下有益效果：
1、在本发明中，利用液相色谱-质谱联用仪分别检测至少三种浓度的标准溶液，其中，标准溶液为具有内标物的奥氮平的标准溶液，且至少三种浓度标准溶液中内标物浓度一致；根据至少三种浓度标准溶液的检测结果，分别拟合奥氮平的标准曲线方程；对待检测血液进行高速离心处理，并向离心后的上清液中加入与标准溶液中相同量的内标物工作液，在高转速下涡旋振荡混合，再加入沉淀蛋白试剂，并再次进行高速涡旋振荡混合以及高速离心处理，以使溶液混合均匀获得去除干扰物后的上清液。利用液相色谱-质谱联用仪检测该上清液，基于奥氮平的第一检测结果和奥氮平的标准曲线方程，得到待测血液样本中奥氮平的浓度，实现了检测血液中的奥氮平，有效地缩短了检测时间。
2、在本发明中，对待测血液样品的处理方法以及内标物的选择，使得奥氮平的识别更为准确，分析时间短、干扰小，内标定量适宜特异性强、灵敏度高，同时，回收率，检测限和精密度等各项技术指标均符合要求，同时，该检测血液中奥氮平的方法，重现性良好，且加样回收率良好，从而提高检测结果的准确度，消除系统误差。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1是本发明提供的奥氮平OLZ的化学结构式；
图2是本发明提供的标准溶液中奥氮平和奥氮平-d8的色谱图；
图3是本发明提供的标准溶液中奥氮平和奥氮平-d8的质谱图；
图4是本发明提供的待测血液样本中的奥氮平和奥氮平-d8的色谱图；
图5是本发明提供的待测血液样本中的奥氮平和奥氮平-d8的质谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
本发明的检测血液中奥氮平的方法包括以下步骤：
(一)标准溶液的标定
(a)制备奥氮平标准储备液
精确称取奥氮平标准品5.0mg置于2mL冻存管，用纯甲醇溶液进行溶解，并定容于1mL，得到奥氮平标准储备液，在-80℃条件下保存；
(b)制备奥氮平的标准中间液
用含水量为50％甲醇稀释液稀释上述奥氮平标准储备液，制成含有浓度为7.5ng\/mL-2400ng\/mL的七种奥氮平的标准中间液，它们分别是含有7.5、30、120、300、600、1200、2400ng\/mL奥氮平浓度的标准中间液，并在-80℃条件下保存；
(c)制备内标工作液
用含水量为50％甲醇稀释液稀释奥氮平-d8储备液，得到一种含有500ng\/mL奥氮平-d8的内标工作液，并在-80℃条件下保存；
(d)制备标准溶液
分别移取5μL上述七种浓度的奥氮平标准中间液，在上述每一种奥氮平标准中间液中分别加入10μL的内标工作液和90μL含水量为50％甲醇稀释液，并在转速为1000～2000rpm下涡旋混匀30s～1min，再加入300μL沉淀蛋白试剂乙腈，在转速为1000～2000rpm下涡旋混匀30s～1min，制成七种不同浓度的标准溶液，其中，每一种浓度的标准溶液中包含的内标物的浓度相同；
(e)拟合标准曲线方程
利用液相色谱-质谱联用仪检测上述每一种浓度的标准溶液，得到至少三种不同浓度的标准溶液的奥氮平和奥氮平-d8的图谱；从上述每种浓度的标准溶液的图谱中分别得到奥氮平的色谱峰峰面积和奥氮平-d8的色谱峰峰面积，分别以上述至少三种不同浓度的标准溶液中的奥氮平的色谱峰峰面积与奥氮平-d8的色谱峰峰面积的比值作为标准曲线方程的纵坐标y1<\/sub>，以上述至少三种不同浓度的标准溶液中的奥氮平的浓度与奥氮平-d8的浓度的比值作为标准曲线的横坐标x1<\/sub>，将上述检测所得的至少三种不同浓度的数据进行线性回归，拟合得到奥氮平对应的标准曲线方程为：y1<\/sub>＝a*x1<\/sub>+b，并且得到权重系数a和b；
(二)待测血液样本的处理
取待测血液至少2mL，在离心速度3500rpm下离心10min，提取待测血液的上清液，并在-20℃条件下保存；
移取步骤(c)的奥氮平-d8的内标工作液10μL于1.5mL离心管中，再加入上述待测血液的上清液100μL，在1500rpm的转速下涡旋震荡混合1min，然后再在上述离心管中加入300μL沉淀蛋白试剂乙腈，在2000rpm的转速下涡旋震荡混合1min后，再在12000rpm的转速下高速离心10min，得到上清液即为待测血液样本；
(三)待测血液样本的检测
利用液相色谱-质谱联用仪检测上述待测血液样本，得到待测血液样本中的奥氮平的色谱峰峰面积和奥氮平-d8的色谱峰峰面积；将待测血液样本中的奥氮平的色谱峰峰面积与奥氮平-d8的色谱峰峰面积的比值作为y1<\/sub>，代入步骤(e)得到的y1<\/sub>＝a*x1<\/sub>+b公式中，计算得到待测血液样本中的奥氮平的浓度与奥氮平-d8的浓度的比值x1<\/sub>，由于上述待测血液样本中，奥氮平-d8的浓度为已知，由此计算出待测血液样本中的奥氮平浓度。
所述液相色谱-质谱联用仪的色谱条件包括：C18为Waters Xbridge C18反向色谱柱；柱温为30℃；流动相为：水以及甲醇溶液，甲醇溶液为含0.1％甲酸和10mM乙酸铵的甲醇溶液，所述水与所述甲醇溶液的体积比为45∶55，所述水与所述甲醇溶液的等度洗脱时间不小于2.0min；流动相的流速为0.2～0.5mL\/min。
所述液相色谱-质谱联用仪的质谱条件包括：液相色谱-质谱联用仪的质谱检测器为ESI(+)模式；离子源参数：气流量为10L\/min，喷雾量为30L\/min，气体温度为350℃，毛细管电压为4000V。液相色谱-质谱联用仪的在线过滤器为SSI COL PRE-FILTER WATER 1\/160.5M。
可以理解的是，进样量可以是0.1μL到30μL范围内的任一体积，比如，0.1μL，0.2μL，0.5μL，1μL，5μL，10μL，15μL，20μL，25μL以及30μL。
针对柱温来说，20～40℃是指在20℃到40℃的任一温度，比如，20℃，21℃，22.5℃，23℃，24℃，25℃，27.5℃，29℃，30.5℃，33℃，34℃，35℃，37℃，38.5℃，39℃以及40℃等，在该范围内任一温度下，检测出来的结果大体一致。
针对检测待检测血液中奥氮平所使用的液相色谱-质谱联用仪来说，质谱条件，包括：液相色谱-质谱联用仪的质谱检测器为ESI(+)模式；所述离子源参数，包括：气流量为8～50L\/min，喷雾量为20～50L\/min，气体温度为300～400℃，毛细管电压为3000～5000V。
针对气流量来说，8～50L\/min是指在8L\/min到50L\/min的任一流速，比如，8L\/min，8.5L\/min，9L\/min，11L\/min，14L\/min，19L\/min，24L\/min，28.5L\/min，35L\/min，38.5L\/min，42L\/min，44L\/min，47.5L\/min，49L\/min以及50L\/min等。
针对喷雾量来说，20～50L\/min是指在20L\/min到50L\/min的任一流速，比如，20L\/min，22.5L\/min，26L\/min，30L\/min，32L\/min，35.5L\/min，36L\/min，40L\/min，43L\/min，46.5L\/min以及50L\/min等。
针对气体温度来说，300～400℃是指300℃到400℃的任一温度，比如，300℃，320℃，350℃，380℃以及400℃等。
针对毛细管电压来说，3000～5000V是指3000V到5000V的任一电压，比如，3000V，3100V，3300V，3500V，3900V，4000V，4200V，4300V，4500V，4700V，4900V以及5000V等。
进一步地，液相色谱-质谱联用仪的质谱参数可进一步如下表1所示：
表1
申请码:申请号:CN201911099549.X 申请日:2019-11-12 公开号:CN110632234A 公开日:2019-12-31 国家:CN 国家/省市:11(北京) 授权编号:授权时间:主分类号:G01N30/89 专利分类号:G01N30/89;G01N30/04;G01N30/72;G01N30/86;G01N30/06;G01N30/14 范畴分类:31E; 申请人:北京和合医学诊断技术股份有限公司 第一申请人:北京和合医学诊断技术股份有限公司 申请人地址:101111 北京市大兴区经济技术开发区经海六路5号东尚E园14号楼 发明人:雒琴;贾永娟;倪君君 第一发明人:雒琴 当前权利人:北京和合医学诊断技术股份有限公司 代理人:解政文 代理机构:11241 代理机构编号:北京双收知识产权代理有限公司 11241 优先权:关键词:当前状态:审核中 类型名称:外观设计
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