摘 要：子宫内膜异位症属于妇科中的疑难杂症，临床中会导致患者出现痛经、盆腔疼痛、月经异常、不孕症等多种症状。临床中有许多研究发现子宫内膜异位症的发病有明显的遗传特征，在激素、受体、炎症免疫、侵袭粘附、血管生成等多方面共同作用之下患者的盆腔内会形成异常微循环，从而导致发病。目前关于子宫内膜异位症的发病机制研究并不明确。对此，本文对近些年关于子宫内膜异位症的研究为例，简要分析子宫内膜异位症的遗传学机制研究进展，希望可以为相关工作者提供理论性帮助。
关键词：子宫内膜异位症；遗传学机制；研究进展
0 引言
子宫内膜异位症普遍是以子宫内膜组织在宫腔以外的位置定植并生长，一般发生在盆腔直肠的子宫凹陷以及卵巢表面位置。子宫内膜异位症一般发生在孕龄期的妇女中，我国女性人群的发病率一般在10%左右，其中痛经妇女人群中约有50%属于子宫内膜异位症所导致痛经。子宫内膜异位症的发病机制以经血逆流为主，参与因素涉及到炎症免疫、遗传、侵袭粘附、内分泌异常、血管生成障碍等多方面，但是确切的病因并不明确。对此，探讨子宫内膜异位症的遗传学机制研究进展具备显著临床价值。
1 遗传学倾向性
自从上世纪中叶就有许多同一家族多个子宫内膜异位症患者的案例，在上世纪的研究当中统计发现了120 例子宫内膜异位症患者及其家族，其中约有6%的患者在家族中有兄妹患有子宫内膜异位症，并且8.2%患者的母亲患有子宫内膜异位症，家族当中子宫内膜异位症患者和普通患者的重症子宫内膜异位症发生率分别为60%、22%[1]。并且后续有大量的研究都发现子宫内膜异位症具备遗传倾向性，其中某研究选取了600 例子宫内膜异位症患者和200 例健康体检者进行研究，其中体检者为患者的一级亲属，调查结果中发现母亲或兄妹患有子宫内膜异位症的发生分别为4%、5%[2]。近些年随着对子宫内膜异位症的流行病学研究的不断开展，有许多研究结果都显示子宫内膜异位症的家族聚集性与遗传的倾向性非常突出，这也证明了子宫内膜异位症属于一种非孟德尔遗传的多基因遗传性疾病，在基因的改变以及环境的共同作用之下会导致发病，在这一理论的指导之下子宫内膜异位症的遗传学机制也呼之欲出[3-4]。
2 子宫内膜异位症的细胞学机制
首先，在染色体方面的被整倍体改变，人类的正常细胞为二倍的体细胞，染色体的数量异常会导致各种疾病的出现，这一种非整倍体的改变已经成为多器官癌前病变的主要征兆[5-6]。有研究应用了FISH 技术实现对17 号染色体的非整倍数发病率分析，其中发现子宫内膜异位症的发生率在65%以上，子宫内膜细胞当中其他染色体非整倍体改变主要涉及到单体X、4Q+、5+以及三体7、三体8 和三体10[7]。其次，在染色体片段的丢失方面，某研究应用对比基因的杂交技术方式对20 例子宫内膜异位症患者的染色体实行研究分析，其中结果发现子宫内膜细胞当中的染色体片段丢失发生率较高，其中5p（33.0%）、6q（27.0%）、22p（50.0%）[8]。这一结果也证明了染色体的结构改变属于子宫内膜异位症发病与发展的主要原因。
3 子宫内膜异位症的分子遗传学机制
关于分子遗传的子宫内膜异位症遗传机制比较复杂，具体体现在以下几点。
3.1 染色体杂合性的丢失。染色体杂合性丢失主要是借助DNA 微卫星多态标记疾病候选的基因染色体区域等位基因的丢失为主，以明确候选基因的染色体位点，并作为肿瘤基因的常规性研究[9]。研究当中对于异位内膜染色体实行微卫星分析时明确，在卵巢癌的候选基因当中一个或多个位点上均存在高频率的杂合性丢失，同时从中提取候选基因发现其也属于子宫内膜异位症的候选基因[10]。后续还有研究发现了关于D22S274 与D9S161 两个基因座位上染色体杂合性丢失的频率分别高达25.0%、16.0%，这也证明了9p 与22q 可能属于子宫内膜异位症的相关性基因。内膜异位症患者的体细胞染色体改变在内异症的发生以及发展过程中有着决定性影响，在比较性基因组的杂交方式方面，其属于一种全新的细胞分子遗传学研究方式，借助这一技术可以实现对整个基因组的扫描，并从中了解染色体的获取和丢失过程。国外研究中发现，应用CGH 可以实现对内膜异位症患者染色体遗传性质的改变研究，其结果中明确，18 例异位内膜正患者的病变组织当中，有15 例患者出现染色体拷贝树木丢失，同时其他患者均存在染色体易位的表现。每一个病灶组织当中出现染色体拷贝异常的数值在3.1 个，和恶性肿瘤组织当中的DNA 拷贝异常相比更低，在良性肿瘤组织当中这一种DNA 遗传性状的改变也比较少。
3.2 微卫星不稳定性。微卫星不稳定性其主要是因为复制错误所导致的微卫星DNA 长度改变，同时也属于DNA 错配修复体缺陷的一种典型表现，会促使基因复制的错误并且无法自我纠正，从而导致细胞的突变率异常提升，形成不稳定性的遗传表现，所以在肿瘤方面的敏感度较高，这也成为肿瘤细胞的一种特殊性标志表现[11-12]。某研究以PCR 分析微卫星DNA，其中以17 个微卫星标志物为主，有36.4%的样本表现出一个或更多的等位基因不平衡，其中5 个标志物这一种不平衡的发生率偏高，分别是D9S270、D9S161、D9S112、APOA2、TP53，9P21 具备27.3%的高丢失占比，这也证明了这一点位上可能存在和子宫内膜异位症发病相关的基因，研究当中明确等位基因的不平衡出现和患者的年龄无直接关系，但是和病情的严重程度有直接关系[13]。
语法课程在以往的研究中或被视为单独的一门课程进行研究，或将其与其他英语课程相联系研究。虽然其研究深度广度都有很大的扩展，但均没有涉及对教学过程中如何培养的学生思辨能力，提高其文化水平。根据《国家中长期教育改革与发展规划纲要》(2010)指出，学校教育要“注重学思结合。倡导启发式、探究式、讨论式、参与式教学，帮助学生学会学习。激发学生的好奇心，培养学生的兴趣爱好，营造独立思考、自由探索、勇于创新的良好环境”，因此在教学过程中学生的思辨能力及人文素养的提高迫在眉睫。
3.4 相关基因
(2) 盾构隧道常见病害是各种复杂因素共同作用导致的结果，目前仅能定性地分析各因素对隧道沉降的影响，难以定量地进行评价。工程地质条件、运营期间列车长期作用、盾构隧道下穿施工或周边邻近区域施工是隧道各类常见病害的重要影响因素，同时施工工艺与质量、联络通道冻结法施工、隧道渗漏等因素对隧道沉降的影响也不容忽视。
3.3 癌症抑制基因。P53 基因属于当前研究比较广泛的一种肿瘤基因，其编码的核内磷酸化蛋白和蛋白质、DNA 结合，并参与到细胞周期的调控、修复、分化以及凋亡等过程中，p53 基因突变和等位基因缺失会导致p53 蛋白的异常表现，此时突变的p53 蛋白无法和特定DNA 序列相结合，但是和正常p53 蛋白结合并阻断正常的癌症抑制作用，从而形成肿瘤疾病。有研究发现，卵巢癌患者中约有4.15%存在子宫内膜异位症，通过分析发现典型的子宫内膜异位症当中p53 表达偏低，并且伴有不典型改变或卵巢癌的异位内膜高表达，这也充分论证了子宫内膜异位症虽然属于一种良性疾病，但是存在较高的恶性病变风险，恶性病变可能性高于正常健康者。某研究中选取了400 例卵巢癌患者进行统计研究，其结果为17 例同时患有内膜异位症，并从内衣正患者当中出现6 例异位内膜不典型改变，将患者的内膜和典型异位内膜、正常内膜进行对比研究，借助免疫组化的分析技术实现对内膜中p53 基因的表达水平检测，其结果证明正常内膜组织当中并无p53 的表达，同时典型的异位内膜组织当中p53 的表达在0.1 达到0.6 之间，对于伴有不典型改变与卵巢癌异位内膜的患者在p53 的表达方面非常突出，其最高分别可达到10.33、51.25，同时内膜当中p53 基因表达水平的不同和细胞良性、恶性转化有直接关联性，这也间接证明了内衣正虽然属于一种良性的疾病，但是也存在较高的恶性病变可能。
3.4.1 芳香化酶的基因异常表达：芳香化酶属于CYP19 的基因产物类型，其能够有效的催化雄烯二酮与睾酮转化为雌二醇、雌酮的过程，有研究发现，异位内膜组织当中可以准确检测到芳香化酶mRNA 的高水平表达，同时正常的子宫内膜组织当中并没有芳香化酶的表达，这也证明了内衣正妇女可能存在一种基因的缺陷，从而导致CYP19mRNA 的异常表现，同时异位内膜的基质细胞通过CAMP 类似物的孵育之后表达出比较高的芳香化酶活性，并且通过研究也证实了，前列腺素E2 可以借助CAMP 实现对EP2 受体的激活以及作用影响，雌激素可以借助刺激环氧合酶-2 实现对前列腺素E2 的合成提升，从而构建一个完整的反馈环，在异位内膜灶中形成一个持续性的雌激素与前列腺素合成，从而促使异位灶的形成并导致疼痛感受的出现。在深层研究中发现，刺激转录因子竞争CYP19 基因的启动子上属于同一个位点，其中COUPTF 在在位内膜与异位内膜当中均存在表达，但是转录因子只存在在异位内膜当中，同时相对于COUP-TF 更具亲和力，所以异位内膜当中SF-1 激活CYP19mRNA 的转录，在位内膜当中COUP-TF 抑制和转录，这也是解释异位灶和正常内膜当中芳香化酶不同表达的主要原因，这一些研究都为内膜异位症的临床治疗提供了全新的思路方法，芳香化酶的抑制剂也逐渐应用于临床。
所谓的定向钻探，就是在同一个位置多个方位都存在有斜孔，与此同时在斜孔内可以进行定向钻探技术的使用。这一项技术主要应用于深度地质的相关勘查工作，并且主要是在这三个生态环境中：首先是地势较高并且比较陡峭，需要先进行大规模修路工程的地域；其次是在地质的勘查过程中，钻探的深度大于5000米；最后是钻孔直径为65mm，且地质中的岩石中心直径为43mm，可以通过一个钻机场地完成多个方向的钻探工作。所以说，此项技术的应用不仅大幅减少了勘探工程在地表自然环境方面的占地面积，还具有十分显著的绿色地质勘查效果。
3.4.2 多态性：基因多态性问题非常突出。伴随着分子遗传学研究进展的不断深入，基因多态性问题已经和多种疾病有直接关系。在凋亡基因方面。某研究应用dTUP 粘性末端标记技术方式监测子宫内膜中的凋亡细胞，借助免疫组化的技术方式监测异位内膜当中凋亡细胞Bcl-2、Bax 基因表现水平，其结果发现自发凋亡的子宫内膜异位症患者占比在2.25%，非子宫内膜异位症患者的占比在9.4%，数据差异突出，同时前者的细胞凋亡发生存在非周期性依赖性特征，抑制细胞凋亡的基因Bcl-2 的高表达与Bax 的低表达均可以提升抗凋亡能力，从而促使其在宫腔外存活或浸润性发展成为异位灶。另外，有研究选取了280 例子宫内膜异位症患者与280 例健康体检者作为对比分析，其中全血中基因组DAN 实行了提取处理，借助PCR 扩增技术实现基因多台监测，其结果发现CYP1A1wt/wt 基因型、GSTM1（+）、CYP19VNTR 会一定程度减少子宫内膜异位症的发病风险，GSTM1 基因多态性的缺失和CYP1910 的出现和子宫内膜异位症的发病有直接关系。子宫内膜异位症属于一种与激素相关的疾病，子宫内膜异位症当中的雄激素手提高表达已经被论证，其中孕酮、达那唑、GnRH-a 类药物已经在临床中普及，随着近些年孕激素受体基因多态性的研究不断深入，在孕激素手提基因当中所涉及到的碱基对的内含子G 为主的变异性等位基因，在缺少这一含子的野生型等位基因，这一种多态性表现在位内膜与异位内膜之间的表现并不相同，有研究借助手术以及组织学方式证实，子宫内膜异位症患者与健康体检者的基因组DNA 实行扩增与电泳处理，发现孕激素受体等位基因的频率分布存在差异，分别为0.20%、0.05%，在纯合T2 基因发生率方面也存在一定差异，分别为3.3%、0.8%，也正是孕激素受体基因的这一种突变促使孕激素受体出现异常的表达，从而直接影响配体与激素的结合，促使雌激素受体依赖性的表现出内膜增值，所以孕激素受体这一种基因的多态性和子宫内膜异位症之间有直接关联性。另外，GALT 基因位置在9p13，这一基因的缺失会导致糖代谢的异常表现，特别是表现在半乳糖-1-磷酸转移酶的堆集表现，对于育龄期妇女会形成排卵功能的影响，所以GALT N314D 基因多台也属于子宫内膜异位症的研究热点基因，但是也有研究选取了80 例子宫内膜异位症患者与200 例健康体检妇女进行GALT 基因分析，其结果显示N314D 多态性基因无明显差异，杂合子的频率分别为15.4%、20.1%，结果P 值未达到0.001，应用多点非参连锁的方式进行分析，发现子宫内膜异位症正相关的基因点位有lod1.1 与lod1.6，但是均不属于GALT 基因位点。对此，可以初步判断为GALT 基因多态性和子宫内膜异位症无直接关联。
4 结论
综上所述，子宫内膜异位症的发病机制比较复杂，不同因素之间相互影响、相互促进表现突出，临床中对于子宫内膜异位症的治疗普遍比较片面，整体治疗效果有限。今后需要进一步的研究明确子宫内膜异位症的发病机制，从不同发病原因当中明确最佳的靶点治疗模式，改变病灶局部性免疫耐受等问题，减少疾病复发与持续性发展的风险，强化整体疗效并减少耐药风险，这也是今后临床治疗与预防的主要思路与发展方向。
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Research Progress of Genetic Mechanism of Endometriosis
FAN Lei-lei
(Gynecology Department, Jinan University the Second Clinical Medical College/Shenzhen People's Hospital, Shenzhen, Guangdong 518020)
ABSTRACT：Endometriosis is difficult and complicated disease of gynecology department, which may lead to dysmenorrhea, pelvic pains, abnormal menstruation, infertility and other symptoms clinically. Clinical studies have found that endometriosis pathogenesis showes obvious genetic characteristics. Under combined action of hormones, receptors, inflammatory immunity, invasion and adhesion, angiogenesis and other aspects, abnormal microcirculation may be formed in pelvic cavity of patients, which causes onset of endometriosis. At present, it has not been clear for pathogenesis of endometriosis yet. In this regard, the paper analyzes genetic mechanism of endometriosis briefly with example of recent studies on endometriosis, to provide theoretical help for relevant staffs.
KEY WORDS：Endometriosis; Genetic mechanism; Research progress
中图分类号：R711.71
文献标识码：A
DOI：10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.88.019
本文引用格式：范蕾蕾.子宫内膜异位症的遗传学机制研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(88)：38-39+41.
作者简介：范蕾蕾（1987-），女，汉族，辽宁盖州人，主治医师，在读硕士研究生，研究方向：妇科肿瘤。
标签：内膜论文; 子宫论文; 异位症论文; 基因论文; 染色体论文; 医药论文; 卫生论文; 妇产科学论文; 妇科学论文; 《世界最新医学信息文摘》2019年第88期论文; 暨南大学第二临床医学院; 深圳市人民医院妇科论文;