丁春香郭明月谢等龙刘志恒浙江海正药业股份有限公司318000
【摘要】目的：制备缬沙坦胶囊，并对其进行稳定性研究。方法：选用北京诺华制药有限公司生产的缬沙坦胶囊（商品名代文）为对照制剂，将自制样品和对照制剂去包装，放置于40℃/RH75%的环境做短期加速研究，于放置的0天，5天，15天分别取样，观察外观变化，并检测溶出度。结果：自制样品与对照品加速后均出现胶囊内颗粒结块现象，但自制样品的结块程度小于对照制剂，自制样品溶出度降低程度也小于对照制剂。结论：在40℃/RH75%条件下，本文制备的缬沙坦胶囊相较于对照制剂具有更好的稳定性。
【关键词】：缬沙坦胶囊;溶出度;稳定性
AbstractObjective:topreparevalsartancapsules,andstudyitsstability.Methods:thereferencelisteddrug(RLD)comesfromBeijingNovartisPharmaceuticalCo.(brandDiovan),removethepackagingofthehomemadesampleandRLD,placeintheenvironmentof40℃/RH75%todoashort-termaccelerateresearch,sampleafter0day,5daysand15days,observethechangeinappearance,anddetectdissolution.Results:afteracceleratedtheinternalgranulebothofthehomemadesampleandRLDgotagglomerated,buttheagglomerateddegreeofhomemadesampleislessthanRLD,alsothedissolutionofhomemadesamplereducedlessthanRLD.Conclusion:thehomemadevalsartancapsuleismorestablecomparedwiththeRLDundertheconditionof40℃/RH75%.
Keywords:Valsartancapsule;Dissolution;Stability
缬沙坦为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，能选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合（其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2约20,000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。在缬沙坦胶囊的制剂研究中发现该产品的化学稳定性良好（常规加速稳定性研究中有关物质和含量均无明显变化）。但物理稳定性不佳，尤其在高温高湿条件（40℃/RH75%）下，胶囊内容物容易结块，颗粒变硬，严重影响溶出度。因此，笔者将自制样品与对照品在未包装的情况下，放置于40℃/RH75%的环境中一定时间，以样品外观及溶出度为指标，进一步考察自制样品的稳定性。
1.仪器和设备
自动溶出仪（SotaxAT7），紫外分光光度计（Agilent8453），高速搅拌制粒机（P1-6，Diosna），粉碎整粒机（FZB-150，温州市制药设备厂），电热恒温鼓风干燥箱（DHG-9246A，上海精宏实验设备有限公司），多向运动混合机（HD-10B，温州市制药设备厂）。
2.试药和试剂
2.1.试药
缬沙坦胶囊对照制剂（80mg，北京诺华制药有限公司，批号：X1278，商品名：代文）；缬沙坦胶囊自制胶囊（80mg，海正自制，批号：12VC12072）；微晶纤维素（JRS）；交联聚维酮（ISP）；聚维酮（BASF）；羟丙甲纤维素（DOW）；十二烷基硫酸钠（安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂富马酸钠（JRS）。缬沙坦对照品（海正自制，批号1201-1）.
2.2.试剂
磷酸二氢钾、氢氧化钠、醋酸钠、冰醋酸（AR，国药集团化学试剂有限公司）。
3.处方及工艺
3.1.处方
缬沙坦80.00g
微晶纤维素32.45g
交联聚维酮3.90g
羟丙甲纤维素6.50g
十二烷基硫酸钠0.65g
交联聚维酮3.90g
硬脂富马酸钠2.60g
制成1000粒
3.2.制备工艺
①粘合剂配制：羟丙甲纤维素溶于适量纯化水中，作为湿法制粒粘合剂；
②原辅料过筛：缬沙坦，微晶纤维素，交联聚维酮分别过30目筛，备用；
③湿法制粒：将过好筛的物料加入湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液湿法制粒；
④干燥：湿颗粒在烘箱中干燥；
⑤整粒：干燥好的颗粒用粉碎整粒机整粒；
⑥混合：依次在整粒后的颗粒中加入交联聚维酮和硬脂富马酸钠，分别混合；
⑦胶囊填充：填充2号胶囊。
4.溶出度
4.1.溶出度检测方法
采用《中国药典》2010年版二部缬沙坦胶囊溶出度测定法（附录XC第一法）,UV法（附录ⅣA）,检测波长250nm。溶出度测定方法采用篮法100rpm，溶出介质为1000mL，温度为37℃±0.5℃。取样时间点为5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，45分钟和60分钟。
溶出介质的选择：《中国药典》中公示的溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液，但由于缬沙坦的溶解度具有pH依赖性，在pH较大的缓冲盐介质中溶解度较大，溶出也相对较快，在pH6.8磷酸盐缓冲液中15分钟溶出度大于85%，不能很好的反映处方或样品性状的变化，因此在处方筛选过程中多采用pH4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液作为溶出介质，以更好地为处方筛选和产品质量评估提供依据。必要时检测pH6.8介质的溶出度。
4.2.自制样品和对照制剂加速反应前在pH6.8和pH4.5介质中溶出度
小结：自制样品和对照品在pH6.8磷酸盐缓冲液中快速溶出，15分钟溶出度均大于85%，在pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出较为缓慢，两者具有相似的溶出行为，相似因子f2为68.4.
4.3.自制样品和对照制剂在40℃/RH75%条件下无包装加速
4.3.1.加速样品外观比较
图2.自制样品和对照品40℃/RH75%条件下加速0天和15天的溶出度（pH6.8）
注：因加速5天的样品在pH4.5介质中的溶出度已经很低，加速15天时样品已严重结块，在pH4.5的介质中溶出度很可能比加速5天的样品更低，溶出度过低则区分性降低，不能很好地区分自制样品和对照品的质量变化情况，因此15天样品使用pH6.8的介质，篮法100rpm检测。
小结：自制样品和对照品加速处理后溶出度均明显降低，自制样品的溶出度降低程度小于对照品。
5.总结
由于缬沙坦胶囊在高温及高湿条件下容易结块（X-衍射等相关研究显示原料晶型并未发生变化），导致体外溶出度明显降低，即使在铝塑包装的情况下也会发生类似情况（常规加速研究中，自制样品和对照制剂均为铝塑包装，在40℃/RH75%条件下放置1个月以上均有不同程度的结块现象，本文未列出），本实验中去掉包装做加速研究可以加快反应速度，更直观更快捷地观察到样品的变化情况。本实验中自制样品与对照品去掉包装在40℃/RH75%条件下放置一定时间后胶囊内容物均出现结块现象，且溶出度也明显下降，但自制样品的结块程度小于对照制剂，自制样品溶出度降低程度也小于对照制剂。
6.结论
在40℃/RH75%条件下，本文制备的缬沙坦胶囊相较于对照制剂具有更好的稳定性。
参考文献
[1].王伟.缬沙坦的药理学特点与临床应用.医药导报,2002,21(8),520-521.
[2].药典委员会.《中国药典》第二部，2010版