（威海市立医院南院区化疗一科；山东威海264200）
摘要：肺癌是病死率最高的恶性肿瘤之一，其中男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性的发病率和死亡率占第二位。肺癌早期症状常较轻微，甚至可无任何不适，所以许多肺癌患者发现时已是晚期，传统以手术及放、化疗为主的治疗难以保障肺癌患者的临床疗效。近年来，随着分子生物学的发展，利用肺癌细胞和正常细胞在分子生物学上的差异，针对肺癌细胞的特定靶点进行药物治疗，在抑制肺癌细胞生长、促进其凋亡的同时，能有效避免对患者正常细胞的损害，减少毒副反应，取得了满意的临床治疗效果，本文对肺癌靶向治疗的进展进行进行综述。
关键词：肺癌；靶向治疗；EGFR
肺癌的传统治疗方法多采用手术和放、化疗治疗方案。传统化疗药物对机体的生长活性较高、活动频繁的细胞均具有杀害作用，也就是说，在治疗过程中，患者的毛囊细胞、肝细胞等正常细胞也会受到不同程度的损伤，而且，因为肿瘤的形成是由单一基因发生突变而引发的，且伴随肿瘤的不断生长，引发新的基因突变，会对化疗药物产生抵抗性，从而，传统的手术以及放、化疗治疗方案不能取得显著疗效，肺癌患者的5年生存率极低，研究显示，即使早期非小细胞肺癌，5年生存率也仅有60-70%[1]。随着肺癌分子生物学研究的深入，分子靶向治疗是治疗肺癌的新途径，针对肺癌患者的突变基因，开发针对这些肿瘤靶点基因的治疗药物和手段，能够显著抑制和凋亡肿瘤细胞受体，从而阻止肿瘤生长甚至消退，同时能够避免对健康细胞的损害，减小治疗毒副反应，临床研究表明，肺癌的靶向治疗能够显著改善患者的预后和生存质量。
一、EGFR靶向治疗
表皮生长因子受体（EGFR）过表达或突变一般会引发肿瘤，其主要作用机制是EGFR与表皮生长因子、转化生长因子等细胞外的配体结合后，活化下游信号转导蛋白，从而调节肿瘤细胞的生长、侵袭、转移，其在肿瘤发生发展中占重要作用，EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标。EGFR靶向治疗是指以EGFR为靶向治疗的靶点之一，利用EGFR抑制剂特异性的阻断该分子的生物学功能，从而阻断恶性肿瘤细胞的生物学行为[2]。当今，以EGFR为靶分子治疗肺癌的靶向药物主要分为两类[3]：以吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）为代表的小分子化合物即EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），通过可逆性竞争受体上三磷酸腺苷结合位点、诱导无活性的同性或异二聚体生成，从而特异性地阻断EGFR核苷酸的结合，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断大部分下游肿瘤细胞信号表达，最终抑制肿瘤细胞的生长，而且具有高度的选择性，能够充分发挥抗肿瘤效应。另一类是以HER2特异性药物赫赛汀（Herceptin）及HER1/EGFR特异性药物西妥昔单抗（Cetuximab）为代表的结合EGFR胞外区的单克隆抗体靶向药物，其可与HER系列细胞外区结合而使相应细胞失去活性，抑制EGFR信号通路的激活，进而阻断肿瘤细胞活化生长。第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼已在全球范围内批准使用，临床研究证明，其无论作为一线还是二、三线治疗或维持治疗EGFR敏感突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）均疗效显著，可延长无疾病进展生存期并改善患者生存质量。但是第一代EGFR-TKI常在治疗1年内产生耐药性，第二代不可逆的EGFR-TKI阿法替尼（afatinib）是EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重不可逆抑制剂，尤其适用于19外显子缺失阳性的EGFR突变肺腺癌，并可作为厄洛替尼失败的后续治疗[4]。
二、ALK靶向治疗
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是强力的致癌驱动基因，其可与棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）形成融合基因，产生异常激活的嵌合酪氨酸激酶，促进癌细胞的生长，在NSCLC的发生发展中占重要作用[5]。ALK作为肺癌的驱动突变之一，可作为靶向治疗的靶点。克唑替尼（Crizotinib）是一种小分子靶向ALK、ROS1、另一个原癌基因受体酪氨酸激酶等突变的肺癌治疗药物，通过抑制ALK激酶与ATP的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，进而阻断肿瘤细胞的生长，对于既往治疗过、ALK基因重排、进展期非小细胞肺癌患者、晚期ROS1重排的NSCLC也有显著疗效，一线治疗可首选克唑替尼[6]。而色瑞替尼（Ceritinib）是一种新的ALK抑制剂，对进展性、ALK重排的NSCLC患者高度有效，可作为局部晚期、转移性ALK阳性的NSCLC的治疗首选药物[7]。
三、VEGF、PDGF靶向治疗
血管内皮生长因子（VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生，血小板衍生生长因子（PDGF）是从人的血小板中分离出来的重要的促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞群分裂增殖的能力，可诱导血管生成。研究表明[8]，VEGF、PDGF及PDGFR的过度激活和异常表达可诱导肿瘤新生血管的形成，肺癌处于恶性肿瘤状态时，内皮细胞的生长速度就会加大，肿瘤直径达到3mm时，新血管就会生成，以促进肿瘤生长的血液供应，以至于血管的生成直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移，所以VEGF、PDGF是肺癌靶向治疗的靶点。舒尼替尼（Sunitinib）是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及PDGFR-β、干细胞因子受体（KIT）、类Fms酪氨酸激酶-3（FLT-3）抑制新生血管形成，通过阻断这些信号表达达到抑制肿瘤细胞增殖以起到抗肿瘤效应，舒尼替尼可改善广泛期小细胞肺癌的无进展生存期[9]。Linifanib（ABT-869）是一种新型有效、ATP竞争性多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其强力选择性作用于VEGF和PDGF，通过抑制肿瘤新生血管生成而抑制肿瘤细胞的生长，抗肿瘤活性显著，能提高晚期非鳞NSCLC的无进展生存期[10]。
四、讨论
当前，分子靶向治疗肺癌的研究虽然取得一定成果，但是大部分靶向药物都是针对单一或部分靶点，治疗有效率大多仅在10%左右。这是因为肺癌的发生发展过程涉及多环节、多靶点的调节控制过程，癌细胞的信号传导调控网络系统错综复杂，肿瘤血管及淋巴管生成营养供给、癌细胞转移等过程及调控更是扑朔迷离，此外，随着肿瘤的生长，又会带来新的基因突变等因素表明，肺癌分子靶向治疗过程中，多靶点抗肿瘤联合治疗将成为未来的发展方向。
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