一、临床肿瘤用药的统计分析（论文文献综述）
穆晓敏[1]（2021）在《老年慢性病共病模式挖掘与防控策略研究》文中研究表明目的:随着经济快速发展,医疗卫生服务水平提高,人们的预期寿命逐渐延长,老年慢性病人群普遍存在共病现象,共病已成为威胁人类生存与健康的重要隐患。与单一慢性病相比,共病导致患者生活质量下降、药物不良事件风险增加、死亡风险增加、医疗资源消耗增加等,给慢性病防控和管理带来了诸多挑战。但目前慢性病管理侧重于单病种管理,与老年慢性病人群普遍存在共病的现象不一致,开展共病模式挖掘研究对了解共病现状,完善慢性病综合防控体系具有重要意义。如今,在医疗大数据背景下,如何在现有的大量且异构化的医疗数据中挖掘共病模式,提取出能够辅助共病管理的有价值的信息已成为当前亟待解决的问题。因此,本研究基于数据挖掘的方法和技术,对共病模式挖掘与利用的理论与方法展开了深入的探讨,为共病的管理及防控策略提供数据与理论支持。方法:（1）通过对国内外相关文献调研,明晰本文研究的相关理论基础,对共病相关概念进行梳理与界定;探讨共病的影响因素类型及其作用机理;厘清数据驱动共病管理决策的过程;基于信息管理的DIKW体系构建共病模式挖掘与利用模型。（2）基于复杂网络理论的基本思想,提出了整合影响因素的共病模式挖掘方法。利用c2检验和Logistic回归模型分析共病影响因素,抽取疾病-疾病关联关系和疾病-影响因素关联关系建立整合影响因素的共病网络,在此基础上引入重叠社区发现算法识别社区结构,挖掘共病模式。（3）结合共病模式挖掘结果,基于慢性病管理理论和协同管理理论的基本思想,构建老年共病防控机制,并提出具体建议,为政府部门制定公共卫生政策提供理论依据。结果:（1）共病的发生发展受生物因素、心理因素、社会环境因素和生活行为因素的影响,构建了由生物因素、心理因素、社会环境因素和生活行为因素所组成的共病影响因素的花瓣模型,并对生物因素、心理因素、社会环境因素和生活行为因素间的相互作用进行系统阐述。（2）构建了基于DIKW体系的共病模式挖掘与利用模型,共病模式挖掘与利用模型是由共病数据（数据层）、共病中的关联信息（信息层）、共病模式（知识层）和共病管理（智慧层）组成,基本要素之间的转化通过数据驱动实现。（3）选取中国健康与养老追踪调查CHARLS项目2015年调查数据作为数据来源,利用本研究提出的共病模式挖掘方法识别中国老年慢性病人群的共病模式。影响因素分析结果显示,年龄、疼痛、睡眠时间、基本生活活动能力障碍、肥胖、抑郁、生活满意度是老年慢性病人群共病的影响因素;识别出的共病模式包括5个社区,包括{高血压、血脂异常、糖尿病、心脏病、24≤BMI<28、BMI≥28}、{慢性肺部疾病、哮喘、70-79岁、BMI<18.5、对生活满意度一般、睡眠时间<4小时}等。（4）通过共病管理现状分析发现存在制度不完善、信息不对称等问题,结合共病模式挖掘结果,提出以全人管理、分类指导、预防为主和全面协调的基本原则,构建慢性病共病防控模式,分析共病管理中政府、医疗机构、社区和患者参与主体的职责,提出共病防控的主要措施。结论:（1）共病模式挖掘与利用包含了数据收集与预处理、共病关联关系抽取、共病模式挖掘和共病管理决策,其核心任务是利用共病模式挖掘结果,驱动共病管理决策。（2）提出的整合影响因素的共病模式挖掘方法,既可以发现疾病之间的关联关系,又可以发现共病模式与影响因素之间的潜在关联。（3）利用提出的整合影响因素的共病模式挖掘方法,识别出中国老年慢性病人群的共病模式。（4）基于共病模式挖掘结果,可以为共病管理决策提供服务,优化共病防控策略。
王剑锋[2]（2021）在《冷消融联合中药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究和实验研究》文中研究指明[研究背景]老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC,nonsmall-cell lung cancer）具有极高的发病率和死亡率,对于驱动基因阴性的患者,化疗是指南推荐的基础治疗方案,然而很多老年晚期NSCLC患者身体储备较差不能化疗或不能耐受化疗副作用不得不停止化疗,还有部分患者化疗效果一般,化疗后很快出现进展,因此治疗手段相对局限。“冷消融联合中药”治疗模式在中医理论指导下,以中医辨证治疗为主线,以冷消融微创治疗为关键节点,具有低损伤、可持续的特点。前期诸多研究结论显示冷消融联合中药模式临床效果较好,然而针对老年患者这一特定人群的研究较少,冷消融联合中药这一治疗模式的疗效能否达到常规化疗水平,是否能够为老年晚期NSCLC患者,特别是不能化疗或者化疗效果不好的患者提供新的治疗选择,还需要进一步评价;同时通过总结该模式的“优势人群”特征,研究冷消融联合中药队列患者术后的治法和组方用药,以及作用机制有望进一步优化该治疗模式,增加患者获益。[研究目的]临床部分:1.评价冷消融联合中药模式治疗老年晚期NSCLC患者的疗效能否达到常规化疗水平,以期为这类患者特别是不能化疗或化疗效果不好的患者提供可持续、低损伤的治疗选择;2.总结冷消融联合中药治疗模式的“优势人群”特征,为临床决策提供参考;3.研究冷消融联合中药队列患者手术前后中医证候要素变化和治法组方规律,探索冷消融术后中医证候变化特点及适用方药,以期优化该模式提高治疗效果。实验部分:1.评价冷消融联合中药对比化疗、单纯冷消融和单纯中药干预老龄肺癌小鼠的疗效;2.基于免疫调控和血管生成研究冷消融联合中药干预老龄肺癌小鼠的作用机制。[研究内容]临床部分1.倾向得分匹配基线信息:基于多中心肺癌真实世界治疗数据,纳入316例样本,分为冷消融联合中药队列、化疗队列,使用倾向得分匹配方法减少混杂因素匹配87对;2.生存分析:比较两队列中位OS,中位PFS和生存率,COX回归筛选预后独立影响因素;3.筛选“优势人群”:通过Logistic回归分析“冷消融联合中药模式”的优势人群特征;4.评价疗效与安全性:评价两队列实体瘤疗效,客观缓解率、疾病控制率,KPS评分,不良反应;5.中医证素变化和组方治法研究:研究冷消融联合中药队列的中医证素变化和术后的治法组方规律。实验部分实验分为实验一和实验二两部分,两组造模、分组及干预相同。1.造模:建立老龄Lewis肺癌小鼠模型。2.分组:分别随机分组40只和45只老龄Lewis肺癌模型小鼠为①模型组,②冷消融联合中药组,③冷消融组,④化疗组,⑤中药组。3.干预:①模型组:仅造模,②联合组:冷冻消融手术和中药灌胃1次/天,共14天;③冷消融组:冷冻消融手术;④化疗组:腹腔注射顺铂3mg/kg,1次/周,共2周;⑤中药组:中药灌胃1次/天,共14天;隔天记录体质量并测量瘤径,非中药干预组予生理盐水灌胃,非化疗干预组予腹腔注射生理盐水,非冷消融干预组予切开缝合。4.指标:实验一观察生存期;实验二计算小鼠的脾脏和胸腺的脏器指数,肿瘤生长/转移抑制率,流式检测小鼠脾脏组织CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值;ELISA检测小鼠血清中IFNγ、IL-2、IL-10的表达;WB检测小鼠肺和肿瘤组织HIF-1α、VEGF、MMP-2和MMP-9的表达。[研究结果]临床部分1.冷消融联合中药队列（下文简称“联合队列”）和化疗队列分别入组96和220例,倾向得分匹配87对,两组中位OS分别为12个月和10.3个月（P>0.05）,两组6个月、1年、2年、3年生存率无显着差异（P>0.05）。2.匹配后联合队列和化疗队列中位PFS分别为4.7个月和4个月（P<0.05）,6个月无进展生存率分别为34.2%和18.4%（P<0.05）,联合队列患者PFS>6个月的机会是化疗队列的3倍。3.生存期影响因素分析:①联合队列,LY%是独立保护因素,CCI和临床分期是独立危险因素。②化疗队列,LY%和KPS是独立保护因素,NEUT%,KPS,CCI、NLR和临床分期是独立危险因素。4.优势人群特征:本研究中冷消融联合中药队列优势人群特征:年龄≤80岁且优势与年龄呈负相关;CCI评分≤9;Ⅲb、Ⅲc、Ⅳa期;LY%>20%。5.KPS评分:治疗后冷消融联合中药队列KPS>化疗队列患者KPS（P<0.05）。6.实体瘤疗效评价:联合队列的疾病控制率26.83%>化疗队列13.79%（P<0.05）。7.本次研究冷消融联合中药队列患者病位证素以肺、脾、肾为主;病性证素虚症以气虚、阳虚、阴虚为主,实证以血瘀、痰湿为主,冷消融术后血瘀、阳虚证素显着增加（P<0.05）;气虚用黄芪、五味子等;阴虚用麦冬、熟地等,健脾益肾用茯苓、白术等;阳虚用细辛、干姜等;血瘀用乳香、没药、三七等;痰湿用半夏、陈皮等;痰热用川贝母、浙贝母等。8.通过聚类分析得出与冷冻消融术后契合的新方组合:①乳香,没药,干姜,山楂;②赤芍,红花,细辛,干姜,五味子;③桃仁,赤芍,红花,细辛,干姜,体现温通活血化瘀治法。实验部分实验一1.冷消融联合中药组（简称“联合组”）小鼠平均生存期28d明显高于模型组19d、化疗组22 d（P<0.05）;冷消融组24 d、中药组23 d和化疗组间无统计学差异（P>0.05）实验二1.体质量:化疗组小鼠的体质量明显低于模型组（P<0.05）;联合组、冷消融组和中药组这三组小鼠体质量均明显高于化疗组（P<0.05）。2.瘤体质量:联合组、冷消融组和化疗组的小鼠瘤体质量均小于中药组和模型组（P<0.05）。3.转移肺结节数量:联合组、冷消融组和化疗组小鼠肺转移结节数量少于模型组（P<0.05）,冷消融组、化疗组和中药组肺转移结节数量多于联合组（P<0.05）。冷消融联合中药组、冷消融组、化疗组和中药组的肿瘤生长抑制率分别为32.95%、25.85%、22.16%和1.98%,肺转移抑制率分别为50%、28.91%、23.67%和34.12%。4.脏器指数:各组小鼠脾脏指数和胸腺指数均大于模型组（P<0.05）;冷消融组、化疗组、中药组脾脏指数和胸腺指数均小于联合组（P<0.05）。5.流式细胞术检测:联合组和冷消融组小鼠脾脏组织中CD4+的表达均高于模型组（P<0.05）;各组CD4+的表达均低于联合组（P<0.05）;各组CD8+的表达低于模型组（P<0.05）;各组CD4+/CD8+均低于联合组（P<0.05）;联合组和冷消融组CD4+/CD8+>1。6.ELISA 检测6.1 IL-2:联合组、冷消融组、化疗组>模型组（P<0.05）;联合组>冷消融组、化疗组和中药组（P<0.05）。6.2IL-10:各组IL-10的表达<模型组（P<0.05）;联合组<冷消融组、化疗组和中药组（P<0.05）。6.3IFN-γ:各组IFN-γ的表达>模型组（P<0.05）;化疗组和中药组<联合组（P<0.05）;冷消融组>化疗组、中药组（P<0.05）;7.Western Blot 检测7.1 VEGF和HIF-1α①肺组织:各组VEGF和HIF-1α表达<模型组（P<0.05）;各组小鼠VEGF的表达>联合组（P<0.05）;冷消融组和中药组肺组HIF-1α表达>联合组（P<0.05）,中药组HIF-1α表达>冷消融组（P<0.05）。②肿瘤组织:各组VEGF和HIF-1α表达<模型组（P<0.05）;各组VEGF的表达均>联合组（P<0.05）。各组HIF-1α的表达>联合组（P<0.05）。7.2 MMP-2和MMP-9①肺组织:MMP-2:各组小鼠MMP-2表达<模型组（P<0.05）;联合组<其他各组（P<0.05）。MMP-9:联合组、冷消融组和化疗组<模型组（P<0.05）;中药组>联合组（P<0.05）。②肿瘤组织:MMP-2:联合组、冷消融组和化疗组<模型组（P<0.05）。MMP-9:联合组、冷消融组和化疗组<模型组（P<0.05）;中药组>联合组（P<0.05）。[研究结论]1.对于老年晚期NSCLC患者,冷消融联合中药治疗模式在延缓病情进展、增强近期疗效、提高患者生存质量方面优于常规化疗,在总体生存获益方面相当,因此可以作为老年晚期NSCLC患者,特别是不能化疗或者化疗效果不好的患者的治疗选择。2.年龄<80岁,CCI评分≤ 9,肿瘤临床分期为Ⅲb、Ⅲc、Ⅳa期,LY%>20%的老年晚期NSCLC患者更适合接受冷消融联合中药模式治疗。3.冷消融联合中药模式治疗老年晚期NSCLC治法以益气、养阴、温阳、补肺、健脾、益肾等扶正治疗为主线,不同阶段兼顾活血化瘀、燥湿化痰等祛邪治法,同时老年晚期NSCLC患者,特别是冷消融术后的患者阳虚血瘀证候普遍存在,应重视温通活血化瘀治法。4.冷消融联合温通活血化瘀中药组方在延长生存期,抑制转移方面效果较好,其机制与促进抗肿瘤免疫,抑制肿瘤血管生成有关。
姜菊玲[3]（2021）在《晚期胰腺癌中医方证特征地域差异及临床研究》文中研究表明研究目的:1.通过检索数据库文献,阐述近现代医家对胰腺癌证型分类的认识,归纳总结晚期胰腺癌常见证型及证素分布规律,分析讨论各医家对晚期胰腺癌病机及其演变规律的认识;2.基于数据挖掘技术回顾性探析不同地域（南方、北方）晚期胰腺癌证候、病机和遣方用药规律,为中医治疗胰腺癌提供重要的数据支撑;3.前瞻性观察分析中西医联合治疗晚期胰腺癌的临床疗效,以期为提高胰腺癌病证辨治的准确率和临床疗效提供参考。研究方法:1.根据检索策略手工检索中文数据库自建库至2020年11月26日符合纳排标准的文献,经整理核对、数据提取和规范后,运用频数及频率分析统计胰腺癌常见中医证候类型,并拆分进行病性、病位证素分析,探讨总结胰腺癌核心病机。2.多中心、回顾性收集2016年1月至2020年11月期间符合纳入条件的晚期胰腺癌患者的一般资料、病史信息及中医四诊资料,建立EpiData数据库进行数据录入,运用 IBM SPSS Statistics 26.0 和 IBM SPSS Modeler 18.0 进行描述统计、Apriori法关联规则分析、因子分析、可视化等,对中医药治疗晚期胰腺癌的核心病机、方药及药物配伍规律进行挖掘探究,提炼不同地域（南方、北方）晚期胰腺癌的核心病机与遣方用药规律。3.采用多中心、前瞻性队列研究设计,收集2019年1月至2020年11月符合纳入条件的Ⅲ-Ⅳ期胰腺癌病例,填写病例报告表,建立EpiData数据库,汇总患者的一般情况资料、病史资料、治疗用药、生存状况、生活质量以及检验检查等信息,根据分组标准划分西医组和中西医联合治疗组,运用SAS 9.4和IBM SPSS Statistics 26.0统计软件包进行分析,评价两组患者的生存状况、生活质量和肿瘤标志物升降趋势。研究结果:1.基于文献的研究结果显示:晚期胰腺癌病位主要在脾、肝,目前临床常见证型为湿热蕴结型、气滞血瘀型、脾虚湿阻型、阴虚内热型、脾虚气滞型,最常见的病性证素为湿、热、气滞、血瘀,脾虚为主的病机观点居多,是胰腺癌发病和治疗的关键。结论:晚期胰腺癌病位主要在脾、肝,核心病位在脾,脾虚是其发病和治疗的关键。晚期胰腺癌病性证素包括湿、热、气滞、血瘀、阴虚、毒、气虚、血虚、阳虚、寒、痰、气逆。其中,湿、热、气滞、气虚与血瘀是胰腺癌主要的病理变化。湿热蕴结型、气滞血瘀型、脾虚湿阻型、阴虚内热型、脾虚气滞型是晚期胰腺癌最常见的复合证型。2.基于256例患者的回顾性临床研究结果显示:晚期胰腺癌病位主要在脾、肝、胃、胆,尤其责之于脾、肝,可涉及肾、肺、心,脾是发病的核心病位。南北方病位均以脾、肝为主,其中,脾、胃为病在南方频次较高,肝、胆、肾、肺为病在北方频次较高。常见病性证素有气滞、气虚、湿、热、痰、血瘀、阳虚、血虚、水停、阴虚、寒,气虚和气滞分别是南北方主要的虚性证素和实性证素,脾虚（脾气虚）与气滞是发病的核心病机,脾虚气滞、脾虚湿阻、脾虚痰凝、湿热蕴结、气滞血瘀证是常见的证型。气滞、气虚病机特点在南方出现频次较高,湿、血瘀、阳虚、寒、夹痰、夹热病机特点在北方出现频次较高。通过药物关联规则分析可以看出晚期胰腺癌最常用方为四君子汤、异功散、六君子汤、香砂六君子汤的加减。通过关联强度绘制核心药物网络图,得到核心处方用药为:白术、茯苓、陈皮、黄芪、半夏、鸡内金、麦芽、白芍、党参。诸药合用,共奏益气健脾、理气消食之效。治法上,南方、北方均注重益气健脾、理气消食,但北方又注重清热利湿、化痰散结、活血化瘀。结论:晚期胰腺癌的核心病位在脾,脾、胃为病多见于南方,肝、胆、肾、肺为病多见于北方;脾虚（脾气虚）与气滞是发病的核心病机,气滞、气虚病机特点多见于南方,北方病机特点在此基础上又表现为湿、血瘀、阳虚、寒、夹痰、夹热;晚期胰腺癌最常用方为四君子汤、异功散、六君子汤、香砂六君子汤的加减,核心处方用药为:白术、茯苓、陈皮、鸡内金、黄芪、半夏、白芍、山药、麦芽;治法上,南方、北方均注重益气健脾、理气消食,但北方又注重清热利湿、化痰散结、活血化瘀;“三因制宜”学说在肿瘤临床辨治中的指导作用及其合理性,填补了晚期胰腺癌方证特征地域差异研究的空白。3.基于138例患者的前瞻性临床研究结果显示:组别是影响胰腺癌生存的独立因素（P<0.05）。相较于西医组,中西医联合治疗可延长晚期胰腺癌患者总生存期（390.00天vs 340.00天,P=0.0485）,组间差异有统计学意义（P<0.05）。分层分析结果显示:中西医联合治疗可延长病理分级为高中分化的患者总生存期（408.00天vs228.00天,P=0.0232）、分期为Ⅳ期的晚期患者总生存期（408.00天vs 308.00天,P=0.0370）、有区域淋巴结转移的患者总生存期（423.00天vs 349.00天,P=0.0297）以及无确诊后治疗史的患者总生存期（390.00天vs255.00天,P=0.0412）,组间差异均有统计学意义（P<0.05）。中西医联合治疗后肿瘤标志物CA50降低,组内差异有统计学意义（P<0.05）。中西医联合治疗组患者神疲乏力、恶心呕吐、疼痛、失眠症状改善优于西医组。中西医联合治疗能够改善患者的情绪功能、认知功能、总健康状况、疲乏、恶心呕吐、疼痛、失眠症状。结论:组别是影响晚期胰腺癌生存期的独立因素,中西医联合治疗可延长晚期胰腺癌患者总生存期;降低晚期胰腺癌肿瘤标志物水平;改善晚期胰腺癌患者神疲乏力、恶心呕吐、疼痛、失眠症状;改善晚期胰腺癌患者的情绪功能、认知功能、总健康状况;验证了中西医联合治疗晚期胰腺癌的临床疗效,为临床提供了扎实可靠的数据支撑。
陈韦佐[4]（2021）在《中医健脾法对胃癌化疗不良反应及对相关实验指标的影响》文中提出研究目的:研究胃癌化疗不良反应的中医病因病机、治则治法、辨证论治等内容;在胃癌患者化疗中结合导师经验方运用中医益气健脾法治疗本的临床疗效观察。分析结果,探讨其作用机制,以确立中医药在结合胃癌化疗治疗本病的临床疗效,从而提高临床治疗本病的参考价值意义。本次研究以中医健脾法治疗胃癌化疗不良反应的临床观察,健脾法的治则以补益正气、健脾和胃,祛邪扶正,培元固本。在肿瘤疾病的发展过程中,中医认为素体的正气不足、脾胃虚弱,加上恶性肿瘤为一类消耗性疾病,而造成脾胃虚损,素体亏虚是本病发病的重要因素,故以中医益气健脾治法为首要,从而以减轻胃癌化疗后的不良反应,降低化疗后的毒副作用,提高机体内在抗病及恢复能力,对于肿瘤疾病有其临床治疗的重要意义。研究方法:收集符合纳入标准的胃癌化疗患者共120例,分别为治疗组60例,采用益气健脾中药方结合DC化疗联合治疗,对照组60例,单纯采用DC化疗药物、及止呕吐药物等治疗。分别观察治疗前后两组的临床症状、抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应、免疫指标、血清学指标、肿瘤指标和生活质量评定量表等,对组间疗效差异进行对比。研究结果:1.基线比较:治疗组、对照组分别有60例。分析基础指标数据,治疗前两组差异不大（P>0.05）,分析临床分期分布数据,采用x2检验,P>0.05,无统计学差异,中医单项症状体征较接近（P>0.05）。组间差异不大,满足试验要求。2.中医症状改善:治疗组所有的症状显着改善,统计分析（P<0.01）。说明化疗介入中药后,患者症状减轻,中药的介入能改善症状。而对照组患者仅仅在食少纳呆、食后腹胀和恶心呕吐这三组症状较治疗前变化显着（P<0.05）,说明对照组化疗后虽然给予护肝、护胃、止吐等对症治疗,仅仅改善食少纳呆、食后腹胀和恶心呕吐这三组症状,其他诸如体倦乏力、大便异常、神疲懒言、腹痛绵绵和面色萎黄这五组症状改善不显。组间患者数据进行统计学比较,可见,治疗后治疗组患者的食少纳呆、食后腹胀和恶心呕吐这三组症状较对照组改善情况变化显着（P<0.01）;提示,中晚期胃癌化疗患者对照组仅能改善食少纳呆、食后腹胀和恶心呕吐这三组症状,而治疗组介入中药后和对照组对比,不但能改善食少纳呆、食后腹胀和恶心呕吐这三组症状,而且还能改善体倦乏力、大便异常、神疲懒言、腹痛绵绵和面色萎黄这五组症状,优于对照组。3.证候总积分:统计分析患者证候积分,结果显示在治疗后,两组均有着显着改善的积分的统计结果,与治疗前差异显着（P<0.01）。进行两组之间的对比,相比于对照组,治疗组的改善情况更为明显,组间差异非常的显着（P<0.01）。4.毒副反应比较:本研究示化疗后Ⅲ、Ⅳ度的毒性反应在临床中不常见。治疗组在恶心呕吐等症状反应不显,和对照组相比较有统计学意义（P<0.05）,治疗组还具有改善腹泻症状的作用,其余几项指标组间对比无统计学意义（P>0.05）,说明胃癌化疗后中药介入能有效缓解患者白细胞减少、恶心呕吐反应,并且有改善腹泻症状的趋势。5.免疫水平比较:治疗前,组间对比,免疫指标对比,具有可比性（P>0.05）。治疗后,治疗组显着改善了免疫指标（P<0.01）,而对照组差异并不显着（P>0.05）。治疗后组间比较,治疗组CD3+、CD4+显着高于对照组（P<0.01）,CD8+显着低于对照组（P<0.01）,CD4+/CD8+显着高于对照组（P<0.01）。6.血清指标比较:与治疗前相比,治疗组的IFN-γ显着升高（P<0.01）,对照组不具有统计学意义;而治疗组的TNF-α显着减低,对照组则升高,数据统计分析治疗组和对照组治疗前后TNF-α具有统计意义（P<0.01）;两组比较,益气健脾方降低TNF-α的同时升高IFN-γ（P<0.01）。7.肿瘤指标比较:数据统计分析结果如下:治疗前,两组数据较为接近（P>0.05）;治疗前后对比,治疗组所有肿瘤指标对比,有显着性差异（P<0.05）,而对照组只在CEA、CA125、CA199水平治疗前后对比有意义（P<0.05）,可见较治疗前明显降低,组间比较,治疗组CEA和CA724远远优于对照组（P<0.05）。8.生活质量评分比较:治疗前,两组数据比较无统计学意义（P>0.05）,具有可比性;治疗后,两组患者生活质量评分较治疗前升高,且治疗组优于对照组,差异显着（P<0.01）。9.疗效对比:治疗组有效率为85.00%,明显高于对照组的48.33%有效率（P<0.05）。研究结论:在临床观察结果显示,胃癌化疗结合应用中医益气健脾法治疗,在改善免疫指标、血清学指标、肿瘤指标的同时,能缓解中医证候,改善减轻患者不良反应症状,提高生存质量,延长生存期;减轻放疗、化疗的毒副反应,提高放疗、化疗完成率;促进肿瘤患者的术后康复等多方于未然,充分体现中医治未病思想,具有重要临床应用价值。
徐钰莹[5]（2021）在《晚期结直肠癌中医优势人群判别模型的建立与动态治疗策略的探索》文中研究指明本研究分为文献综述和临床研究两部分。首先对中医药在晚期结直肠癌中的研究进展进行论述;其次对判别分析方法在结直肠癌预测模型中的应用现状进行阐述。临床研究部分:研究一:将在我院肿瘤科接受系统中医药治疗的晚期结直肠癌患者按照“是否接受连续3个月及以上的中医药治疗”分为高暴露组与低暴露组,通过两队列生存分析比较,探讨3个月及以上的中医药治疗与晚期结直肠癌患者生存时间的相关性。研究二:以临床研究一为基础,从高暴露组人群中筛选出于杨宇飞教授门诊就诊的晚期结直肠癌患者,依据前期制定的中医干预治疗优势人群（简称中医优势人群）与非中医优势人群分组标准进行人群分组,通过建立Logistic回归模型探讨中医优势人群特征。研究三:采用判别分析方法建立晚期结直肠癌中医优势人群判别预测模型,采用五折交叉验证的方法对模型进行外部验证。研究四:以中医干预治疗生存时间（中医治疗开始时间至患者死亡或末次随访时间）为最终评价指标,筛选影响中医干预治疗方案选择的因素作为决策变量,基于生存数据代价敏感学习算法（cost sensitive classification learning for survival,CSCLSurv）探索在杨宇飞教授门诊接受中医药治疗的晚期结直肠癌患者的中医最优动态干预治疗策略。研究五:在临床研究四的基础上进一步探讨杨宇飞教授在晚期结直肠癌不同中医干预治疗策略下的中药用药规律（具体研究过程见图1）。临床研究一：接受中医药治疗的晚期结直肠癌患者人群特征与生存分析目的：通过对中医药高暴露组与低暴露组人群进行生存分析，探讨中医药干预治疗时间与晚期结直肠癌治疗疗效的相关性。方法：采用回顾+前瞻性队列研究的研究方法，搜集2013年1月1日至2020年10月1日在我院肿瘤科杨宇飞教授门诊/病房接受中医药治疗的、符号入组标准的686例IV期结直肠癌患者信息进行生存随访。按照“是否接受连续3个月及以上的中医药治疗”分为高暴露组（n=459）与低暴露组（n=227）,采用Kaplan-Meier法对两组人群进行生存分析。结果:1.就诊人群特征描述入组患者男性多于女性（59.77%VS 40.23%）,60岁以上人群居多（占比58.61%）,左半结肠患者比例高于右半结肠（74.78%VS 25.22%）,超过半数的患者出现两个及以上部位的转移（占比51.17%）,基因突变型（KRAS或NRAS或BRAF基因突变）人群高于基因野生型人群（257例VS 217例）,多数患者既往接受过西医治疗（占比63.27%）,其中以西医治疗不耐受和西医治疗进展时寻求中医药治疗的人群居多（44.47%,43.09%）。2.高暴露组与低暴露组生存分析截至最后一次随访时间2020年2月20日,高暴露组309例病例达到临床观察终点（占比67.32%）,低暴露组176例病例达到临床观察终点（占比77.53%）。两组基线分析结果显示,高暴露组患者平均年龄62±12岁,低暴露组患者平均年龄62±13岁,两组人群在性别、年龄、原发部位（左半结肠、右半结肠）、病理类型、转移部位、是否接受过靶向治疗、开始中医药治疗前所处的西医治疗阶段、开始中医药治疗时是否处于疾病快速进展期、是否合并疾病等方面均未见统计学差异（P>0.05）。两者在基因突变方面存在统计学差异（P<0.001）,但高暴露组中基因突变型比例高于低暴露组（42.05%VS28.19%）;生存分析结果显示,接受中医药治疗的686例晚期结直肠癌患者的中位总生存期（median overall survival,mOS）为 27 个月（95%CI:25.3-29.8）,其中高暴露组 mOS 为33.5 个月（95%CI:29.4-36.3）,低暴露组 mOS 为 18.2 个月（95%CI:15.9-21.3）,差异有统计学意义（P<0.001）。结论:1.接受中医药治疗的晚期结直肠癌患者具有:60岁以上人群居多、多涉及2个及以上部位转移、KRAS/NRAS/BRAF基因突变型占比高、多数患者既往接受过西医治疗等特点。2.晚期结直肠癌患者接受连续三个月及以上的中医药治疗可能与更长的mOS相关。临床研究二:中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势人群特征分析目的:通过对中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势人群与非优势人群进行特征比较,探讨晚期结直肠癌中医优势人群特征,寻找中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势点。方法:从研究一 459例晚期结直肠癌的中医高暴露组人群中筛选出于杨宇飞教授门诊就诊的患者384例,根据前期研究制定的分组标准进行中医优势与非中医优势人群分组。中医优势人群满足下列条件之一:①截至患者死亡或最后一次随访时间（2021年2月20日）基因全野生型（即KRAS/NRAS/BRAF基因为野生型）Ⅳ期生存期（发现Ⅳ期时间至患者死亡或最后一次随访时间）≥30个月;②KRAS/NRAS基因突变型Ⅳ期生存期≥24个月;③BRAF基因突变者或未行基因检测者Ⅳ期生存期≥18个月。非中医优势人群:中医优势人群以外的剩余人群。以患者是否为中医治疗的优势人群作为因变量（1=是、0=否）,性别、年龄、发病部位、转移部位、基因分型、病理分型、辨证分型、初诊时西医治疗状态、是否行过根治术等因素作为自变量进行Logistic多因素回归分析,探讨晚期结直肠癌中医优势人群特征。结果:研究共纳入病例354例,平均年龄61±12岁,其中中医优势人群209例,非优势人群175例。Logistic多因素回归分析结果显示:在其他因素相同的条件下,女性（OR=2.760,P=0.001）,ECOG评分≤2分（OR=21.432,P<0.001）,病理分型为腺癌（OR=2.427,P=0.014）,辨证分型为非肝郁脾虚型（脾肾亏虚型或肺肾亏虚型或肺脾亏虚型或肝肾亏虚型或肝胃不和型）（OR=30.229,P<0.001）,初次就诊（简称“初诊”）时西医治疗阶段为初治或一线（OR=14.783,P<0.001）与患者是否为中医优势人群存在显着的正相关关系。结论:中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势人群特征可能为:女性、ECOG评分≤2分、腺癌、初诊时处于初治状态或西医一线治疗阶段,中医辨证分型为非肝郁脾虚型。临床研究三:晚期结直肠癌中医优势人群判别预测模型的建立与验证目的:通过判别分析法建立晚期结直肠癌中医优势人群判别预测模型,对患者能否从中医药干预治疗中获得生存获益做出预判,从而更好的指导中医药的治疗实践。方法:基于临床研究二中晚期结直肠癌中医优势人群的特征结果,结合临床实际,纳入性别、病理分型、ECOG评分、发病部位、转移部位、初诊时西医治疗阶段、辨证分型等作为判别分析的自变量,以中医优势人群、非中医优势人群划分结果作为因变量,观测数据的80%作为训练集,20%作为测试集建立四种判别模型,采用五折交叉验证的方法对模型的准确度进行验证,根据模型预测结果选择预测效果最好的判别模型作为晚期结直肠癌中医优势人群的判别预测模型。以模型的特异度（false positive rate,FPR）为横坐标,灵敏度（true positive rate,TPR）为纵坐标,绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）,通过计算ROC曲线下的面积（area under curve,AUC）对模型分类效果的优劣进行评价。结果:观测数据中,中医优势人群209例,非中医优势人群175例,4种判别模型预测效果中,二次判别分析模型的预测效果最好,准确率为90.79%,灵敏度为97.56%,特异度为82.86%。以模型特异度为横坐标,灵敏度为纵坐标,绘制ROC曲线图对二次判别模型的分类优劣进行评价。结果发现,二次判别分析模型具有较好的分类效果,AUC为0.9021。结论:以性别、发病部位、转移部位、病理分型、ECOG评分、辨证分型、门诊初诊时西医治疗阶段作为自变量,采用二次判别分析方法建立的晚期结直肠癌中医优势人群预测模型,具有较好的判别预测效果（准确率为90.79%,AUC为0.9021）。临床研究四:基于杨宇飞教授临床经验的晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略的探索性研究目的:通过建立晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略,为晚期结直肠癌中医干预治疗方案的选择提供借鉴。方法:从研究三384例就诊于我院肿瘤科杨宇飞教授门诊的晚期结直肠癌病例中,筛选出符合入组标准的病例197例,按照中医干预治疗策略的不同分为三种治疗类型即纯中医治疗（单纯中医药治疗,没有使用任何西医抗肿瘤治疗药物）、中医辅助西医治疗（中医药治疗联合双药化疗加或不加靶向治疗）以及中西医并重治疗（中医药联合口服化疗药和/或靶向药）,以中医干预治疗生存时间为最终评价指标,筛选影响中医干预治疗方案选择的因素如性别、年龄、ECOG评分、发病部位、转移部位、基因分型、门诊初诊时所处的西医治疗阶段等作为决策变量,采用CSCLSurv算法以两个阶段治疗策略为尝试（一种中医干预治疗方案视为一个阶段的治疗,更换中医干预治疗方案视为进入下一阶段治疗）,进行晚期结直肠癌中医动态干预治疗策略的探索。结果:研究纳入分析病例197例,进入第二阶段中医干预治疗的病例152例,其中死亡病例114例,存活病例38例;未进入第二阶段中医干预治疗的病例45例,其中死亡病例32例,存活病例13例。该研究人群中,男性126例、女性71例,平均年龄63±13岁,左半结肠152例、右半结肠45例,多数患者（70.05%）转移部位为高度影响预后的转移部位,基因分型为突变型的患者远超于野生型患者（45.18%VS 31.98%）,半数以上（54.82%）的患者ECOG评分≥2分,初诊时处于初治状态的75例、一线治疗60例、二线治疗30例、三线及以上治疗32例。以中医干预治疗生存时间作为评价指标,基于CSCLSurv算法建立的晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略,可根据性别、年龄、ECOG评分、发病部位、转移部位、基因分型、初诊时西医治疗阶段等决策变量的不同动态选择不同的晚期结直肠癌中医干预治疗策略。结论:基于CSCLSurv算法建立的晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略具有一定的中医临床提示作用,后续可设计前瞻性、大样本的研究进一步完善。临床研究五:杨宇飞教授不同中医干预治疗策略的中药用药规律探索目的:总结杨宇飞教授在不同中医干预治疗方案中的中药用药规律,为中医药治疗晚期结直肠癌的临床实践提供参考。方法:以临床研究四中就诊于杨宇飞教授门诊的晚期结直肠癌患者为研究对象。收集整理197个患者1685个处方中的基本资料和诊疗信息,基于频数统计、关联规则分析的方法,在研究四探索不同特征人群适宜的中医干预治疗方案的基础上,进一步总结中医药在不同中医干预治疗方案中的中药用药规律。结果:1.晚期结直肠癌辨证特点、常见症状及常用药物举例1.1辨证分型辨证特点以双脏腑辨证为主,虚实夹杂,本虚标实。本虚证型出现频率由高到低依次为:脾肾亏虚、肝郁脾虚、肝肾亏虚、肺肾亏虚、肺脾亏虚;邪实证型频率由高到低依次为:痰瘀内结、瘀毒内阻、痰湿内蕴、湿热下注、湿浊内蕴。1.2症状晚期结直肠癌患者的症状既包括肿瘤相关症状如乏力、腹胀、腹痛、咳嗽、胁痛等,又包含治疗引起的不良反应如纳差、恶心、呕吐、手足综合症等。1.3常用中药常用中药以炙甘草、茯苓、麸炒白术、墨旱莲、女贞子、党参、黄芪、陈皮、补骨脂、菟丝子等扶正中药以及石见穿、鬼箭羽、半枝莲、南方红豆杉等祛邪中药为主。2.纯中医治疗方案的中药用药规律744个中药处方涉及中药276味,以白芍、柴胡、党参、麸炒白术、伏龙肝、茯苓、鬼箭羽、桂枝、黄芪、墨旱莲、女贞子、炙甘草等联合出现较为常见。其中,脾肾亏虚型多以四君子汤合二至丸加减;肝郁脾虚证多以四君子汤配柴胡、二至丸加减;肝肾亏虚证多以六味地黄丸加减;肺脾亏虚证多以泻白散合四君子汤加减;肺肾亏虚证则以二至丸配以黄芪、红景天、黄精加减。辨证基础上若出现肺转移则酌情选加鬼箭羽、石见穿、石上柏、南方红豆杉、半枝莲等抗肿瘤中药;若出现脑转移,选加山慈菇、蛇六谷、全蝎等抗肿瘤中药;若出现肝转移选加漏芦、半枝莲、蛇六谷、鬼箭羽、预知子等抗肿瘤中药;出现腹腔或盆腔转移选加三七粉、草河车、土茯苓等抗肿瘤中药。3.中西医并重治疗方案的中药用药规律常用四君子汤联合女贞子、墨旱莲、菟丝子、补骨脂补益先后天之本,酌情加以鸡内金、炒谷芽、炒麦芽、炒山楂、炒神曲健脾开胃,消食导滞;选加桃仁、红花、当归、芍药等减轻手足综合症;选加天麻、钩藤、罗布麻叶等控制、预防靶向药物引起的高血压。同时根据患者口服化疗药或靶向药引起的不良反应及机体耐受性的强弱酌情选加南方红豆杉、蛇六谷、半枝莲等中药加强西医治疗药物的抗肿瘤作用。4.中医辅助西医治疗方案的中药用药规律治疗上健脾补肾为治疗核心,中药单纯扶正,不加抗肿瘤中药。用药上以姜半夏、党参、茯苓、麸炒白术、黄芪、补骨脂、菟丝子、墨旱莲、女贞子、炙甘草等联合出现较为常见。结论:1.纯中医治疗方案:根据辨证分型、疾病转移部位以及症状的不同选用不同的中药组方,病、症、证三位一体,扶正祛邪并举,健脾补肾解毒法为治疗核心之法。2.中西医并重治疗方案:以健脾补肾为核心,根据西医治疗产生的不同副作用选加不同的减症中药,根据患者对副作用的耐受程度酌情加入抗肿瘤中药。3.中医辅助西医治疗方案:健脾补肾为治疗大法,中药单纯扶正,减毒增效。
张川[6]（2021）在《基于生信方法对皮肤恶性黑色素瘤中免疫相关分子的鉴定及分析》文中研究指明背景:皮肤恶性黑色素瘤是一种高度异质性和高度侵袭性的恶性肿瘤,进展快,致死率高,严重危害人类健康。进展期黑色素瘤的治疗主要包括免疫检验点阻断治疗（Immune checkpoint blockade,ICB）和BRAFi/MEKi等分子靶向治疗。不同风险的黑色素瘤患者,选择的一线治疗方案有所不同。风险较低的进展期黑色素瘤患者通常选择BRAFi/MEKi靶向治疗,而风险较高的进展期黑色素瘤患者通常选择ICB疗法。因此,准确预测患者的死亡风险对治疗方案的选择尤为关键,但目前尚缺乏有效的预测患者死亡风险的模型。如何准确的预测患者的死亡风险,选择合理的治疗方案,这是一个难题。恶性黑色素瘤治疗面临的另一个难题是,不同个体对同一种治疗的药物敏感性不尽相同,每个方案都有不同的敏感或耐药人群。不适宜的治疗方案将会造成原发性耐药,延误患者的最佳治疗时机,造成难以挽回的损失。如何准确的预测患者的药物敏感性,制定精准的个体化治疗方案,这也是一个难题。恶性黑色素瘤治疗还面临的一个难题是,超过一半的患者会出现原发性或继发性耐药。患者一旦发生耐药,现有的治疗手段往往效果甚微,缺乏有效的治疗手段。解决这个问题的一个关键途径是,寻找新的分子治疗靶点。然而,在成千上万的分子中,准确鉴定出有效的分子靶点,这同样是一个难题。基于以上三个难题,本研究主要有三个目的:1.构建诺模图预测模型,为准确预测皮肤恶性黑色素瘤患者的死亡风险提供工具;2.鉴定药物敏感性相关分子,为制定个体化精准治疗方案提供理论依据。3.鉴定黑色素瘤发病过程中关键的驱动基因,为黑色素瘤的治疗提供新的分子靶点。方法:第1部分从TCGA数据库（the Caner Genomic Atlas）下载472例皮肤黑色素瘤患者的RNA测序数据,将其中449例有完整生存资料的黑色素瘤患者随机分为训练集I（n=224）和验证集I（n=225）。从GEO数据库（Gene Expression Omnibus）的GSE65904数据集中获取214例黑色素瘤患者RNA测序数据和生存数据,将其中210例具有完整的生存数据的患者作为独立的外部测试集。这些数据集用于鉴定和验证预后标志物。472例TCGA数据库来源的黑色素瘤患者中,有379例患者的年龄、性别、总生存期、生存状态和临床分期等数据没有缺失值。将这379例患者随机分配到训练集II（n=189）和验证集II（n=190）,用于建立和验证综合临床因素和预后标志物的诺模图预后模型。单变量Cox回归分析、LASSO回归分析（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）和多变量Cox回归模型用于构建预测模型。接收者操作特征曲线下面积（Area under the ROC curve,AUC）、一致性指数（Concordance-index,C-index）、预后模型矫正曲线（Calibration curve）和P值（logrank test）用于评估预后模型的预测能力。Kaplan-Meier分析和logrank检验用于评价某个因素（如基因m RNA标志、模型评分、肿瘤免疫负荷）对预后的影响。诺模图用于计算每个患者预后的风险值,实现风险分层。第2部分TCGA数据库来源的每个黑色素瘤患者的免疫评分、间质评分和肿瘤评分从ESTIMATE数据库中下载。5559个人类免疫基因从Innate DB数据库下载。R包limma包和edge R包用于对基因的RNA表达矩阵进行差异表达分析计算差异表达基因（Differentially expressed genes,DEGs）,DEGs的筛选标准是|log FC|>1,P<0.05。加权基因共表达网络分析（weighed gene coexpression network analysis,WGCNA）可基于黑色素瘤RNA测序数据,鉴别出各个功能相关的基因子集,并通过与外部性状（如免疫功能、肿瘤突变负荷等）关联,鉴定出与某个性状最相关的基因子集。JAVA软件GSEA（Gene Set Enrichment Analysis,version 4.1.0）和在线功能注释工具DAVID（The Database for Annotation,Visualization and Integrated Discovery,version 6.8）用于对基因集进行功能注释,鉴定出该基因集参与的生理功能和信号通路。在线数据库STRING（version 11.0）和JAVA软件Cytoscape用于构建蛋白质-蛋白质相互作用网络（Protein-protein network analysis,PPI analysis）。CCLE数据库（Cancer Cell Line Encyclopedia）的黑色素瘤细胞RNA测序数据和GDSC数据库（Genomics of Drug sensitivity in Cancer）的细胞药敏反应数据,用于分析免疫相关基因与多种药物治疗反应的关系。第3部分人体恶性黑色素瘤的组织样本来源于吉林大学中日联谊医院医院组织标本库,人体正常上皮成纤维细胞系BJ1来自吉林大学中日联谊医院科研中心馈赠,两株黑色素瘤细胞系A375和A875来自于吉林大学基础医学院分子生物学实验室馈赠。RT-PCR用于检测黑色素瘤组织和黑色素瘤细胞系中目标基因的相对表达量。si RNA用于敲低黑色素瘤细胞系中靶基因的表达。划痕实验用于检测黑色素瘤细胞的迁移能力,Cell Counting Kit-8（CCK-8）实验用于检测黑色素瘤细胞的增殖能力。TCGA数据库用于分析靶基因的临床意义。单细胞测序数据用于分析靶基因与免疫微环境的关系。结果:第1部分利用单因素Cox回归分析和LASSO回归分析,从训练集I中鉴定出四个免疫相关基因CLEC7A、CLEC10A、HAPLN3和HCP5,用多因素Cox回归模型构建了黑色素瘤预后标志物。该标志物的预测能力在训练集、验证集和测试集均表现良好,预测5年生存率的AUC值分别为0.68（训练集I）、0.64（验证集I）和0.64（测试集）,高危组和低危组之间存在显着的生存差异（P<0.05）。综合预后标志物和临床特征（免疫评分、年龄、临床分期、肿瘤状态、Breslow深度和Clark分级）的诺模图预后模型具有更好的预测黑色素瘤患者生存的能力。训练集Ⅱ和验证集Ⅱ的一致性指数分别为0.853和0.736,AUC值分别为0.862和0.832,均明显高于0.5,表现出良好的预测能力。训练集Ⅱ和验证集Ⅱ的预测模型矫正曲线与45°参考线几乎重叠,提示模型预测的生存率和真实生存率之间有很高的一致性。根据诺模图计算每个患者的风险评分,将训练集Ⅱ和验证集Ⅱ分别分为低风险组和高风险组,利用logrank检验对两组人群进行生存分析。分析结果提示,低风险组比高风险组的生存期更长,组间具有显着性差异。这些检验指标均证明,本研究建立的诺模图预测模型具有良好的预测能力。第2部分通过黑色素瘤患者的体细胞突变数据计算每个患者的肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden,TMB）,各个患者间的TMB值离散程度很大,反应出黑色素瘤异质性很高。TMB水平的升高与生存结果的改善显着相关。FLNC、NEXN和TNNT3被鉴定为与TMB相关的关键基因,同时构建了它们的ce RNA网络,包括5个mi RNAs（HAS-mi R-590-3P、HAS-mi R-374B-5P、HAS-mi R-3127-5P、HAS-mi R-1913和HAS-mi R-1291）和31个lnc RNAs（FAM66C、MIAT、NR2F2AS1等）。FLNC、NEXN和TNNT3的表达水平能反应黑色素瘤细胞对多种药物的治疗反应。第3部分正常皮肤和原发黑色素瘤之间有1499个DEGs（GSE15605）;良性黑痣与原发黑色素瘤之间有595个DEGs（GSE112509）;原发黑色素瘤和转移黑色素瘤之间有209个DEGs（GSE7553）。这3个数据集有2个共同的DEGs:AURKA和BUB1。其中BUB1与黑色素瘤患者的临床分期、Breslow深度、clarck评分和预后等具有显着相关性。BUB1基因的甲基化和拷贝数变异与BUB1基因表达显着相关。体外细胞实验发现,敲低BUB1明显抑制了黑色素瘤细胞（A375和A875）的增殖和迁移能力。单细胞测序结果表明,高表达的BUB1能抑制肿瘤微环境中CD8+T细胞的数量和功能。进一步研究结果提示,BUB1高表达的黑色素瘤细胞株对多种药物的治疗反应性更好。结论:1.免疫相关基因CLEC7A、CLEC10A、HAPLN3和HCP5组成的预后标志物,结合年龄、Breslow深度、Clark评分等临床信息构建的预后模型,能有效预测恶黑患者死亡风险。2.TMB相关基因FLNC、NEXN和TNNT3与黑色素瘤的药物敏感性密切相关,有助于区分不同的药物敏感人群。3.BUB1是黑色素瘤的致癌基因,上调的BUB1与降低的CD8+T细胞的比例及功能的降低显着相关,是潜在的分子治疗靶点。
郑黄芳[7]（2021）在《林丽珠教授及新加坡医师治疗肺癌的中医用药规律及网络药理学研究》文中提出目的:恶性肿瘤在全球的发病率持续增长,造成了沉重的社会与经济负担,构成严重影响人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织2020年全球癌症统计,原发性支气管肺癌为第二高发病率的癌症,死亡率居首位。新加坡近10年来,肺癌的发病率在男性和女性病患占前三位,为排名第一的癌症致死因素。西医在治疗肺癌的过程中,可导致某些副反应的产生,可严重影响患者的生活质量及生存期。因此,延缓肺癌的进展、减少西医治疗中的副作用、提高生活质量、改善临床症状、延长生存期,均为重要的医疗、社会及学术问题。广州中医药大学林丽珠教授及新加坡具代表性的肿瘤科医师在长期的临床实践中以中医药治疗肺癌患者,取得了满意的疗效。因此,为总结出林丽珠教授及新加坡具代表性的肿瘤科医师治疗肺癌的用药规律,进行广州及新加坡两个城市用药规律的分析与对比,挖掘出共同用药特点的核心处方,并探究其背后的作用机制,本研究将以数据挖掘及网络药理学的方式进行探寻。方法:基于数据挖掘林丽珠教授及新加坡医师治疗肺癌的中医用药规律研究:检索2015年1月至2019年12月间广州中医药大学第一附属医院林丽珠教授门诊病历,新加坡同济医院张国强医师、夏誉溦医师,及新加坡中华医院赵英杰教授及林英医师的中医电子系统病历数据库,经西医病理学或临床标准明确诊断为原发性支气管肺癌。病患的性别、病理类型及基础治疗不限。将符合纳入标准的肺癌中草药处方进行整理,采用古今医案云平台的Excel模板建立数据库,录入患者编号、姓名、性别、年龄、就诊日期、病理诊断、西医治疗手法与阶段、中药处方等。采用古今医案云平台（v1.3.7）进行数据分析。网络药理学研究:1.中药化学成分收集与筛选:通过中药系统药理学分析平台数据库（TCMSP）搜索核心药物的主要化学成分。将口服生物利用度≥30%、类药性≥0.18设置为标准以获取具有高度活性的关键化合物。2.中药成分靶点预测与筛选:采用Pubchem、Drugbank、STITCH、Swiss Target Prediction数据库,预测中药化学成分的相应候选靶点。3.肺癌候选靶点预测与筛选:使用医学主题词表（Medical Subject Headings,Me SH）,查找与肺癌相关的检索词,运用于寻找疾病靶点数据库。使用Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）数据库、Therapeutic Targets Database（TTD）数据库、Genecards数据库、Drugbank数据库、Disgenet数据库进行检索。筛选出与肺癌相关的疾病靶点信息条目,将所有结果汇总整理为“疾病候选靶点数据库”。4.蛋白质-蛋白质相互作用信息（Protein-protein interaction,PPI）预测:使用Cytoscape 3.8.2的Bisogenet插件,将中药成分的候选靶点及疾病候选靶点相应的基因名称输入,进行PPI预测及可视化网络图。采用工具Merge功能,将两个PPI网络图合并,以获得两个PPI网络中相同靶点的网络关系图。5.拓扑分析与核心靶点筛选:应用Cytoscape 3.8.2的Network Analyzer和Cyto NCA插件,为合并的PPI网络图进行拓扑结构分析。第一轮使用Select功能筛选使用“Degree”中位数两倍以上为条件。第二轮筛选进一步将所筛选出的靶点中采用参数“Degree”、“Betweenness Centrality”、“Closeness Centrality”、“Eigenvector”、“Network”、“Local Average Connectivity”,筛选出上述所有参数中位数以上的核心靶点。6.靶点富集分析:使用DAVID数据库对相互作用靶点进行GO功能注释和KEGG通路富集分析,并以Cytoscape 3.8.2软件内的Clue GO插件,进行富集分析与可视化网络图的绘制。成果:1.从林丽珠教授302例病例,1008诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:甘草,炒僵蚕,红豆杉,桃仁,肿节风,法半夏,土鳖虫,龙葵,山慈菇,苦杏仁,枳壳,壁虎,浙贝母,茯苓,白术,党参16味中药。以甘草使用频率最高,达94.54%。中药功效统计依次为化痰祛湿法（16.7%）、软坚散结法（14.8%）、健脾法及清热解毒法（13.0%）。2.进一步将林丽珠教授的病历按西医治疗期分类分析:经西医治疗后127例,共584诊次,排名前三位的治法依次为:软坚散结法（27.6%）、化痰祛湿法（17.2%）及健脾法（13.8%）。化疗期42例,共97诊次,排名前三位的治法依次为:健脾法（20.7%）、软坚散结法（20.7%）、化痰祛湿法（13.8%）。分子靶向治疗期72例,共224诊次,排名前三位的治法依次为:软坚散结法（25.0%）、健脾法（17.9%）、及化痰祛湿法（17.9%）。单纯中药治疗69例,共100诊次,排名前三位的治法依次为:软坚散结法（26.7%）、化痰祛湿法（20.0%）、清热解毒法（16.7%）。3.从赵英杰教授50例病例,486诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:白术、半枝莲、茯苓、黄芪、人参、甘草、半夏、太子参、白花蛇舌草、焙附子、陈皮、莪术12味中药。以白术使用频次最高,使用频率为96.71%。中药功效统计依次为健脾法（18.8%）、清热解毒法（14.6%）、化痰祛湿法（12.5%）。4.从张国强医师40例病例,253诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:茯苓、甘草、陈皮、白术、生地黄、麦冬、姜半夏、浙贝母、北沙参、白芍、党参、山茱萸、五味子、山药、香附、黄芪、枳壳、柴胡、厚朴、金果榄20味中药。以茯苓的使用频次最高,达94.47%。中药功效统计依次为化痰祛湿法（18.4%）,健脾法和理气开郁法（14.3%）。5.从林英医师53例病例,263诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:白术、茯苓、半枝莲、黄芪、陈皮、女贞子、土茯苓、太子参、半夏、鸡血藤10味中药。以白术使用频次最高,使用频率为93.54%。中药功效统计依次为健脾法（18.4%）、化痰祛湿法（16.3%）、清热解毒法（14.3%）。6.从夏誉溦医师47例病例,402诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为:黄芪、浙贝母、猫爪草、半夏、甘草、茯苓、白术、鱼腥草、白芥子、皂角刺、女贞子、党参、鹿角、陈皮、麻黄15味药。以黄芪的使用频次最高,使用频率为90.55%。中药功效统计依次为补肾法（23.5%）、化痰祛湿法（17.7%）、软坚散结法（15.7%）。7.从新加坡四位肿瘤科医师190例病例,1404诊次中挖掘出使用频次超过40%的核心药物为茯苓、白术、黄芪、甘草、陈皮、半夏、半枝莲、浙贝母、太子参、女贞子、党参、鱼腥草、人参、白花蛇舌草、薏苡仁15味中药。以茯苓使用频次最高,达86.82%。中药功效统计依次为健脾法（35.0%）、化痰祛湿法（16.3%）、清热解毒法（14.3%）。8.结合林丽珠教授和新加坡医师的处方获得使用频次最高的6味药物:甘草（76.12%）、茯苓（69.28%）、白术（68.03%）、半夏（55.35%）、陈皮（48.55%）、黄芪（46.68%）作为核心药物组成以进行网络药理学分析。9.从富集分析结果中,可以见到核心中药通过多种生理功能和信号通路,包括DNA复制、细胞分裂、细胞凋亡、癌症通路、病毒致癌通路等机制相关。10.核心中药所涉及的通路包括甲状腺激素信号通路、雌激素信号通路、MAPK信号通路、HIF-1信号通路、FOXO信号通路、PI3K-Akt信号通路等,为核心中药治疗肺癌的潜在作用机制。结论:1.林丽珠教授在肺癌的治疗中以化痰祛湿、软坚散结、健脾与清热解毒为主要治法,虽在不同的西医治疗阶段各有侧重,但仍以益气除痰为大法。赵英杰教授以健脾、清热解毒及化痰祛湿为主要治法。张国强医师以化痰祛湿、健脾和理气开郁为主要治法。林英医师以健脾、化痰祛湿及清热解毒为主要治法。夏誉溦医师以补肾、化痰祛湿、软坚散结为主要治法。2.广州与新加坡由于医疗体系的差异,导致患者寻求中医药治疗的时机有别,因此在用药规律结果中显示,林丽珠教授在肺癌的治疗中以祛邪抗癌为主,佐以扶正,新加坡医师在肺癌的治疗中以扶正为主,祛邪抗癌为辅。3.富集分析结果提示,核心中药通过多种生理功能和信号通路起到治疗肺癌的作用。所得出的作用机制,尚需进一步的实验研究来确定,可为未来的研究作基础。
袁音[8]（2021）在《基于综合健康评估的老年衰弱实证研究》文中研究指明背景与目的“老龄化与健康”是目前全球重大的公共卫生问题。我国正处于老龄化的高速发展阶段。老年人群的躯体功能、精神心理、社会支持等综合健康状况的各个方面不同程度地影响死亡、失能、住院等不良结局的发生发展。老年综合健康评价体系的构建可以量化评定健康状况,为个体健康状态的筛查和分级提供依据。衰弱是综合健康状况评价的重要标准。衰弱可升高死亡等多种负性事件的发生风险。识别衰弱的危险因素、评估衰弱的风险并早期给予精准干预,衰弱的状态可被逆转。机体代谢产物含量的变化与疾病的关联密切,可动态反映细胞活动和外界因素相互作用的最终结果。代谢组学具有高效整合内源性和外源性暴露信息的潜力,分析老年衰弱的代谢特征有助于扩充衰弱的危险因素谱。方法第一部分通过伞状Meta分析探索与全因死亡风险相关的老年健康因素,建立老年综合健康评价体系条目池;第二部分通过Delphi专家咨询法构建老年综合健康评价体系,对其进行信度、效度检验,并通过人群实证研究制定老年综合健康评分的常模。第三部分依托于多中心非住院老年人群的横断面研究,通过综合健康评估,基于Lasso-logistic回归探讨衰弱的影响因素,构建离散贝叶斯网络拓扑结构以直观反映衰弱的影响因素以及影响因素之间的潜在关系,并利用条件概率推理一个或多个影响因素对衰弱的作用强度。第四部分采用非靶向代谢组学技术寻找衰弱、衰弱前期、非衰弱老年人群代谢产物的差异表达,分析衰弱相关代谢特征。结果1.伞状Meta分析提示多种健康因素与非住院老年人群的全因死亡风险显着相关。经流行病学可信度评价为“可信”或“高度提示性”的危险性因素包括衰弱、低体能评分、每日步数减少、代谢综合征、低体质指数（body mas index,BMI）、营养不良、现在吸烟、认知受损、握力减退、步速下降、视力损害、尿失禁、丧偶及每日睡眠>6～8小时;保护性因素为地中海饮食、高强度和中等强度运动。与全因死亡存在“提示性”相关的危险因素包括高BMI、曾经吸烟、肌少症、共病和勃起障碍;保护性因素为低强度运动。每日睡眠<6～8小时和抑郁与全因死亡风险增加相关,绿地暴露增加和长时间低强度运动则与全因死亡风险降低相关,但证据级别均为“弱”。2.本研究通过两轮Delphi专家咨询,构建了包含躯体生理、精神心理、社会支持与环境三大维度共29个题项的老年综合健康评价体系,信度、效度评价均良好。通过老年综合健康评价体系的权重分配计算得出老年综合健康评分,并在社区和养老院共2,040名老年人中进行实证研究,制定了不同年龄、性别人群的均数、百分位和划界常模。老年综合健康评分与衰弱状态显着相关。3.开展多中心非住院老年人群的横断面研究,按照Fried表型、FRAIL和衰弱指数标准,衰弱的患病率分别为8.33%、8.03%和13.28%。贝叶斯网络分析提示,年龄、营养状态、工具性日常生活活动能力、平衡能力和社会支持与衰弱存在直接相关。跌倒、慢性疼痛、焦虑、血肌酐水平、视力和听力与衰弱存在间接的网络联系。知晓以上任意一个或几个影响因素的状态,可利用条件概率推理衰弱的风险。4.基于第三部分的人群资料进行匹配病例对照研究,非靶向代谢组学分析提示,衰弱和衰弱前期人群血浆中多种代谢物质发生显着改变,包括氨基酸衍生物、有机酸及其衍生物、氧化脂质、胆汁酸、胆碱、酰基肉碱、甘油磷脂类等。共同的差异代谢物有4种,分别为吲哚-3-丙酸、4-甲氧基苯乙酸、胍基乙酸和D-尿胆原,主要涉及氨基酸代谢通路的扰动。差异代谢物中,胍基乙酸、sn-甘油-3-磷酸胆碱和5-氨基戊酸具有区分衰弱、衰弱前期与非衰弱状态的临床诊断价值。结论老年综合健康状况对全因死亡风险具有显着影响。老年综合健康评价体系具有良好的信、效度,老年综合健康评分与衰弱状态具有显着相关性。衰弱及其影响因素构成复杂的网络关联,其中年龄、营养状态、工具性日常生活活动能力、平衡能力和社会支持与衰弱存在直接相关。衰弱和衰弱前期显着的代谢特征变化集中于氨基酸代谢通路。本研究为老年人群综合健康状况的管理和干预提供了方法学支撑和实践指导,为衰弱的早期诊断、风险预测和精准治疗提供了理论基础。
姜涛[9]（2021）在《丹参联合三氧化二砷瘀毒同治调控糖酵解逆转巨噬细胞极化的抗肝癌机制研究》文中进行了进一步梳理目的 对肿瘤“瘀毒”病因病机理论的源流,以及基于“瘀毒”理论所衍生的治则治法和组方用药进行研究。论证“瘀毒”理论指导下丹参联合三氧化二砷治疗肝癌的有效性,并研究其作用机制。以方证因,以方证机,验证“瘀毒”病因病机理论的科学性,并为其提供一定的实验支撑。方法 通过理论研究与实验研究相结合的方式,以理论研究指导实验研究,以实验研究反证并支撑理论研究。1.理论研究:通过查阅古今文献,总结团队相关研究成果,分析“瘀”和“毒”作为肿瘤病因病机的优势和局限性,对“瘀毒”理论产生的原因进行剖析,阐述“瘀毒”理论的含义和价值。基于肿瘤“瘀毒”理论,研究“祛瘀”和“祛毒”的代表性治则治法,分析其适用情况,探讨不同阶段的瘀毒同治治疗原则和治疗方案。基于“瘀毒”理论,枚举代表性的瘀毒同治药物,论证丹参联合三氧化二砷的理论合理性和科学性。2.实验研究:基于“瘀毒”理论,筛选合适的丹参提取物,并与三氧化二砷联用,获得肝癌抑制效果较佳,正常细胞杀伤较小的联用组合,并分析其最佳药物配比关系。在此基础上,建立Hep1-6原位移植瘤和H22皮下移植瘤模型,验证联合用药的体内外抗肝癌效果。以巨噬细胞极化和糖酵解作为机制研究出发点,通过流式细胞术、免疫荧光染色、病理学染色、PCR技术、Western Blot等技术检测巨噬细胞分型情况,并通过原代巨噬细胞体外诱导模型验证对巨噬细胞极化的影响。通过转录组测序技术研究联合用药对巨噬细胞糖酵解网络的调控作用,选取与糖酵解密切相关的HIF-α/NF-κB、AMPK信号通路开展研究,阐明其起效的分子机制。结果1.“瘀毒”理论的产生是“瘀”“毒”病因病机理论的延伸和发展,其出现是中医内在发展规律所决定的。其中,中医对肿瘤疾病认识的深入,中医理论自身的发展,现代医学理论的充分融入均是其形成的重要促进因素。2.以活血化瘀、破血逐瘀、清热解毒、以毒攻毒为代表的治法及药物配伍是瘀毒同治的核心治疗方案。依据患者病情、病性、病位的不同,可以选择不同的同治方案,其中活血化瘀联合以毒攻毒是各阶段均合适的瘀毒同治方案。3.丹参联合三氧化二砷的药物组合是基于活血化瘀、以毒攻毒治法下,合理的瘀毒同治药物配伍形式,该配伍形式兼具了肿瘤杀伤力强、不易伤正的特点,并规避了促肿瘤转移的风险。4.丹参中的隐丹参酮是联合三氧化二砷治疗肝癌的较佳瘀毒同治组分,二者配伍可在体内外有效抑制肝癌进展,最佳配比为10:1左右。5.隐丹参酮联合三氧化二砷治疗肝癌的机制与促进巨噬细胞的激活,提升其吞噬能力,促使其向M1型巨噬细胞活化,抑制其向M2型巨噬细胞活化有关。6.隐丹参酮联合三氧化二砷通过激活AMPK信号通路、抑制HIF-α/NF-κB信号通路实现对巨噬细胞和肿瘤细胞的糖代谢调控。二者联合促进巨噬细胞的糖酵解并抑制肿瘤细胞的糖酵解,促进葡萄糖的重分配,以达到逆转巨噬细胞极化,抑制肝癌细胞增殖的目的。结论“瘀毒互结”是肿瘤的核心病因病机,活血化瘀、以毒攻毒是瘀毒同治的科学治法,丹参联合三氧化二砷是有效的配伍组合。中医“瘀毒”理论可以有效的应用于肝癌的治疗,值得临床进一步深入研究。
李琪[10]（2021）在《miRNA-129-1-3p在芦丁减轻吡柔比星所致心脏毒性并增敏抗乳腺癌药效中的介导作用》文中进行了进一步梳理蒽环类药物吡柔比星（Pirarubicin,THP）是多种实体肿瘤和血液淋巴系统恶性肿瘤的常用化疗药物,疗效确切、抗肿瘤强,其中乳腺癌是以THP为一线药物进行治疗的癌症之一。在过去20年的早期诊断中,手术、放化疗和靶向治疗等显着降低了乳腺癌的死亡率。然而,存活率的提高使人们意识到抗癌治疗过程中改善THP所致心脏毒性的重要性。临床观察和研究显示THP主要毒副作用之一是心脏毒性,且往往呈进展性和不可逆性,严重限制了THP在临床上广泛和长期的使用。因此,发现新的药物靶点干预THP所致心脏毒性显得尤为重要。芦丁（Rutin,RUT）又名芸香苷,属黄酮类化合物,是《中国药典》收录的传统中药槐花的主要有效成分之一,广泛存在于槐花、银杏叶、大枣等中药材中。RUT具有抗自由基、抗脂质过氧化、抗炎、抗癌和保护心血管等药理作用。本课题组多年来一直进行RUT对心血管系统保护作用的研究,在大鼠实验中证实RUT对THP所致心脏毒性具有保护作用,并利用微小RNA（microRNA,miRNA）芯片技术构建RUT干预THP诱导大鼠心脏毒性miRNA表达谱。但RUT的具体作用机制尚未进行深入的探索,且对于RUT干预疾病发生发展过程中miRNA的作用知之甚少。本研究基于RUT干预THP诱导心肌损伤miRNA表达谱的分析结果,并通过miRbase数据库,发现miR-129-1-3p是与RUT抑制心脏毒性密切相关的一种潜在的生物标志物,且在不同物种中高度保守。随后使用Target Scan数据库搜索miR-129-1-3p的靶基因,将靶基因通过KEGG富集分析后发现,富集分析结果中的Ca2+通路与蒽环类药物所致心脏毒性的机制相关,我们对位于Ca2+通路中靶基因进行挑选,发现GRIN2D与miR-129-1-3p的靶向性最好。由此,我们推测RUT通过miR-129-1-3p直接靶向GRIN2D调节Ca2+通路,从而发挥对THP诱导的心肌细胞损伤的保护作用。随后,通过双荧光素酶报告基因实验证实,miR-129-1-3p可直接调控GRIN2D。此外,通过文献检索发现miR-129-1-3p在多种肿瘤中起到抑制作用。因此,本研究从细胞及整体动物实验对miR-129-1-3p/GRIN2D调控Ca2+通路介导的RUT减轻THP所致心脏毒性并增敏抗乳腺癌的作用进行了探索,以期系统深入地揭示miR-129-1-3p/GRIN2D在RUT干预心脏毒性和乳腺癌发生发展中所扮演的角色,从miRNA的角度阐明RUT治疗心脏毒性和乳腺癌的可能机制。（1）在心肌细胞（体外）实验中,我们采用RUT 100μM预处理,THP 5μM刺激小鼠心肌HL-1细胞24h,模拟RUT改善THP所致HL-1细胞损伤内环境,从细胞水平探讨RUT对THP诱导HL-1细胞损伤保护的具体机制。通过qPCR在HL-1细胞中进行验证,发现miR-129-1-3p在THP处理后的HL-1细胞中下调,而在RUT干预后使其上调,GRIN2D mRNA与其趋势相反,说明miR-129-1-3p/GRIN2D在RUT对THP诱导HL-1细胞损伤的保护作用中发挥重要作用。为了研究miR-129-1-3p在RUT对THP诱导的心肌细胞损伤的保护作用,将miR-129-1-3p模拟物（mimics）转染至HL-1细胞中,通过DCFH-DA、MAD、SOD、Fluo-3 AM、TUNEL和Western blot实验证实,RUT和miR-129-1-3p可以抑制THP诱导的心肌细胞氧化损伤、钙超载,使Ca2+相关通路蛋白GRIN2D、钙调蛋白-1（Calm1）、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIδ（Ca MKⅡδ）和磷酸化的雷诺定受体2（Ry R2-p S2814）表达减少,肌质内皮网钙泵（SERCA2a）和钠钙交换剂1（NCX1）表达增加,并降低细胞凋亡率及抑制凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2和cleaved caspase-3的表达。（2）在乳腺癌细胞（体外）实验中,我们采用体外培养小鼠乳腺上皮HC11细胞和小鼠乳腺癌4T1细胞,通过CCK-8检测发现,100μM的RUT抑制4T1细胞增殖,且与THP发挥协同作用。qPCR检测miR-129-1-3p在两种细胞中的表达,发现4T1细胞miR-129-1-3p的表达水平低于HC11细胞,而加入RUT干预后4T1细胞miR-129-1-3p的表达水平上升,GRIN2D mRNA与其趋势相反,说明miR-129-1-3p/GRIN2D在RUT抑制小鼠乳腺癌细胞增殖的作用中也同样发挥重要作用。为了研究miR-129-1-3p对4T1细胞的抑制作用,将miR-129-1-3p mimics和miR-129-1-3p抑制物（inhibitor）分别转染至4T1细胞中,应用平板克隆、细胞划痕、Transwell、Fluo-3 AM和Western blot实验证实,miR-129-1-3p mimics可以抑制4T1细胞增殖、迁移和侵袭及其相关蛋白CD147、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的表达、抑制Ca2+水平及GRIN2D、Calm1、Ca MKⅡδ蛋白的表达,促进Bax/Bcl-2和cleaved caspase-3蛋白的表达,而miR-129-1-3p inhibitor发挥相反作用。（3）在动物（体内）实验中,采用BALB/c小鼠作为研究对象,成功构建乳腺荷瘤与THP心脏毒性小鼠复合模型。给予RUT灌胃给药或尾静脉注射miR-129-1-3p模拟物（agomirs）4周后,BALB/c小鼠的心脏毒性得到明显减轻,心电图和心肌组织病理学损伤得以改善,心肌酶指标趋于正常,心肌组织miRNA-129-1-3p表达升高,GRIN2D mRNA表达降低,使Ca2+水平降低,GRIN2D、Calm1、Ca MKⅡδ和Ry R2-p S2814蛋白表达减少,SERCA2a和NCX1的蛋白表达增加、心肌细胞凋亡减少,Bax/Bcl-2和cleaved caspase-3蛋白表达降低。并且BALB/c小鼠乳腺肿瘤的生长、肝转移及肺部炎症反应得到进一步控制,肿瘤组织中miRNA-129-1-3p表达进一步上升,GRIN2D mRNA表达进一步下降,进一步抑制肿瘤组织中Ca2+含量及GRIN2D、Calm1、Ca MKⅡδ、CD147、MMP-2、MMP-9、VEGF的表达,并进一步促进肿瘤组织细胞凋亡及其相关蛋白Bax/Bcl-2和cleaved caspase-3的表达。综上所述,本研究通过体内外实验得到以下结论:（1）体内外THP诱导小鼠HL-1细胞/心肌损伤实验证明,RUT可逆转THP诱导的HL-1细胞/心肌氧化应激损伤、小鼠心脏系数增加、血清心肌酶损伤、心电图异常及心肌组织病理学改变,对THP诱导的心脏毒性发挥保护作用。（2）RUT逆转THP诱导的小鼠HL-1细胞/心肌组织中miRNA-129-1-3p下调、GRIN2D mRNA上调、钙超载及细胞凋亡。表明RUT通过逆转THP所致小鼠心脏毒性的机制可能是通过miR-129-1-3p抑制GRIN2D表达及其调控的Ca2+通路,进而抑制心肌细胞凋亡所实现的。（3）体内外THP抑制乳腺癌实验证实,RUT可增敏THP抑制4T1细胞增殖、迁移和侵袭,抑制肿瘤生长、肝转移及肺部炎症反应,对THP抑制乳腺癌发挥增敏作用。（4）RUT增敏THP抑制4T1细胞/肿瘤组织中miRNA-129-1-3p下调、GRIN2D mRNA上调、使钙水平进一步降低并促进细胞凋亡。表明RUT通过增敏THP抑制小鼠乳腺癌的机制可能是通过miR-129-1-3p抑制GRIN2D表达及其调控的Ca2+通路,进而促进肿瘤细胞凋亡所实现的。本研究拓展了RUT的药理作用,并对miR-129-1-3p/GRIN2D的生物学功能提供了重要的补充,表明miR-129-1-3p可能是治疗THP所致心脏毒性及乳腺癌的新靶点,可作为开发治疗蒽环类药物所致心脏毒性和乳腺癌的新型药物的理论基础和实验依据。
二、临床肿瘤用药的统计分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、临床肿瘤用药的统计分析（论文提纲范文）
（1）老年慢性病共病模式挖掘与防控策略研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究目的与意义 |
| 1.1.1 研究目的 |
| 1.1.2 研究意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 数据来源及共病患病率 |
| 1.2.2 共病的影响因素研究 |
| 1.2.3 共病模式识别方法研究 |
| 1.2.4 共病管理相关研究 |
| 1.2.5 相关研究成果述评 |
| 1.3 研究内容及章节安排 |
| 1.3.1 研究内容 |
| 1.3.2章节安排 |
| 1.4 研究方法与技术路线 |
| 1.4.1 研究方法 |
| 1.4.2 技术路线 |
| 第2章 相关概念及理论基础 |
| 2.1 共病的概念 |
| 2.2 生物-心理-社会医学模式 |
| 2.2.1 医学模式的转变 |
| 2.2.2 医学模式的内容 |
| 2.2.3 医学模式对共病的指导意义 |
| 2.3 复杂网络理论 |
| 2.3.1 复杂网络相关概念 |
| 2.3.2 复杂网络的统计特性 |
| 2.3.3 复杂网络社区发现 |
| 2.3.4 复杂网络在共病模式识别中的适用性 |
| 2.4 协同管理理论 |
| 2.4.1 协同理论 |
| 2.4.2 协同管理理论 |
| 2.4.3 协同管理在共病管理的适用性 |
| 2.5 慢性病管理理论 |
| 2.5.1 慢性病管理概况 |
| 2.5.2 慢性病管理模式 |
| 2.5.3 慢性病管理的过程 |
| 第3章 共病模式挖掘与利用的理论研究 |
| 3.1 共病的影响因素分析 |
| 3.1.1 生物因素 |
| 3.1.2 心理因素 |
| 3.1.3 社会环境因素 |
| 3.1.4 生活行为因素 |
| 3.1.5 共病影响因素的花瓣模型 |
| 3.2 整合影响因素的共病模式问题研究 |
| 3.2.1 整合影响因素的共病模式问题分析 |
| 3.2.2 整合影响因素的共病模式研究框架 |
| 3.3 数据驱动的共病管理决策流程 |
| 3.3.1 数据驱动决策过程 |
| 3.3.2 数据驱动的共病管理决策过程分析 |
| 3.4 基于DIKW体系的共病模式挖掘与利用模型 |
| 3.4.1 DIKW体系 |
| 3.4.2 基于DIKW的共病模式挖掘与利用模型构建 |
| 第4章 整合影响因素的共病模式挖掘方法 |
| 4.1 整合影响因素的共病模式挖掘流程 |
| 4.2 整合影响因素的共病网络构建 |
| 4.2.1 疾病-疾病关联的一模网络 |
| 4.2.2 疾病-影响因素关联的二模网络 |
| 4.2.3 整合影响因素的共病网络 |
| 4.3 基于重叠社区发现的共病模式识别 |
| 4.3.1 重叠社区发现的适用性 |
| 4.3.2 LFM算法的原理和步骤 |
| 4.3.3 节点重要性分析 |
| 4.4 共病模式挖掘方法评价研究 |
| 4.4.1 评价原理 |
| 4.4.2 对比方法的选择 |
| 第5章 基于CHARLS的我国老年共病模式挖掘与分析 |
| 5.1 数据来源与预处理 |
| 5.1.1 数据来源 |
| 5.1.2 数据预处理 |
| 5.2 老年共病影响因素分析结果 |
| 5.2.1 老年共病的患病情况 |
| 5.2.2 共病影响因素的单因素分析 |
| 5.2.3 共病影响因素的多因素分析 |
| 5.3 老年共病模式挖掘结果 |
| 5.3.1 共病关系抽取 |
| 5.3.2 共病网络 |
| 5.3.3 共病模式 |
| 5.4 共病模式挖掘结果评价 |
| 5.4.1 结果评价 |
| 5.4.2 方法对比评价 |
| 第6章 老年共病防控策略研究 |
| 6.1 共病管理现状研究 |
| 6.1.1 现状分析 |
| 6.1.2 存在问题 |
| 6.2 共病防控机制 |
| 6.2.1 基本原则 |
| 6.2.2 模式构建 |
| 6.3 参与主体的主要职责 |
| 6.3.1 政府层面 |
| 6.3.2 医疗机构层面 |
| 6.3.3 社区层面 |
| 6.3.4 个人层面 |
| 6.4 共病防控主要措施 |
| 6.4.1 加强危险因素的综合干预 |
| 6.4.2 完善慢性病信息系统建设 |
| 6.4.3 借助新媒体进行健康指导 |
| 第7章 研究结论与展望 |
| 7.1 主要研究结论 |
| 7.2 本文创新点 |
| 7.3 研究局限与展望 |
| 7.3.1 局限性 |
| 7.3.2 研究展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（2）冷消融联合中药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究和实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 文献综述 |
| (一) 老年晚期非小细胞肺癌的现代医学治疗进展 |
| 1. 肺癌的流行病学 |
| 2. 老年患者的特殊性 |
| 3. 老年晚期非小细胞肺癌的主要治疗措施 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| (二) 老年晚期非小细胞肺癌的中医治疗进展 |
| 1. 中医对老年晚期非小细胞肺癌的认识 |
| 2. 老年晚期非小细胞肺癌患者的中医特征 |
| 3. 老年晚期非小细胞肺癌的中医治疗原则 |
| 4. 老年晚期非小细胞肺癌的中医治疗作用 |
| 5. 冷消融联合中药模式是中西医结合模式的创新探索 |
| 6. 中医药治疗老年晚期非小细胞肺癌的优势与不足 |
| 7. 中医药治疗晚期肺癌的展望 |
| 参考文献 |
| 第二章 冷消融联合中药治疗老年晚期非小细胞肺癌的队列研究和中医证素治法分析 |
| 前言 |
| 研究一 冷消融联合中药治疗老年晚期非小细胞肺癌的队列研究和优势人群特征分析 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 研究内容 |
| 3. 研究结果 |
| 研究二 冷消融联合中药队列患者术后证素变化和治法组方分析 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 研究内容 |
| 3. 研究结果 |
| 讨论 |
| 1. 基于真实世界数据的多中心队列研究方法 |
| 2. 冷消融联合中药模式是中西医结合模式的创新探索 |
| 3. 冷消融联合中药模式是局部与全身治疗的有机统一 |
| 4. 多中心回顾性队列研究结果分析 |
| 5. 不同治疗方法优势人群特征分析 |
| 6. 冷消融术后患者的证素变化分析 |
| 7. 冷消融术后的治法组方规律分析 |
| 8. 临床部分的研究小结 |
| 第三章 冷消融联合中药干预老龄Lewis肺癌小鼠的疗效和机制研究 |
| 前言 |
| 实验一 冷消融联合中药对老龄Lewis肺癌荷瘤小鼠生存期的影响 |
| 1. 实验材料、方法和技术路线图 |
| 2. 实验结果 |
| 实验二 冷消融联合中药对老龄Lewis肺癌荷瘤小鼠转移作用及机制研究 |
| 1. 实验材料、方法和技术路线图 |
| 2. 实验结果 |
| 讨论 |
| 1. 转移是老年晚期非小细胞肺癌患者治疗失败和死亡的最主要原因 |
| 2. 血管生成和免疫抑制是转移的重要机制 |
| 3. “温通活血化瘀”治法抑制转移的理论探讨 |
| 4. 醒消丸是“温通活血化瘀”治法的代表方剂 |
| 5. 基于“阳化气,阴成形”理论探讨冷消融联合中药抑制转移过程 |
| 6. 实验研究的结果分析 |
| 7. 实验部分的研究小结 |
| 结语 |
| 1. 研究结论 |
| 2. 创新与不足 |
| 3. 思考与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录1 病例报告表 |
| 附录2 ECOG和KPS评分标准 |
| 附录3 |
| 个人简历 |
（3）晚期胰腺癌中医方证特征地域差异及临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略表 |
| 前言 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 现代医学对胰腺癌的认识及研究进展 |
| 1 胰腺癌流行病学概况 |
| 2 胰腺癌的危险因素 |
| 3 胰腺癌的发病机制 |
| 4 胰腺癌的诊断与分型 |
| 5 胰腺癌西医治疗进展 |
| 6 小结与展望 |
| 综述二 中医药治疗胰腺癌研究进展 |
| 1 胰腺与胰腺癌中医病名溯源 |
| 2 胰腺癌病因病机及辨证分型 |
| 3 不同地域医派胰腺癌辨治的学术探讨 |
| 4 中医药治疗胰腺癌研究概况 |
| 5 小结与展望 |
| 第二部分 晚期胰腺癌中医方证特征南北比较研究 |
| 第一章 基于文献的胰腺癌中医证型分布规律研究 |
| 资料与方法 |
| 1 资料来源 |
| 2 时间范围 |
| 3 文献类型 |
| 4 检索策略 |
| 5 文献的纳入与筛选 |
| 6 数据提取和规范 |
| 7 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 文献类型 |
| 2 文献来源及时间分布 |
| 3 证型频次分布 |
| 讨论 |
| 1 证候、病机、证型的关系 |
| 2 胰腺癌病机特点 |
| 3 胰腺癌证型研究存在的问题 |
| 结论 |
| 第二章 基于数据挖掘的晚期胰腺癌中医方证特征南北比较研究 |
| 临床资料与方法 |
| 1 临床资料 |
| 2 研究方法 |
| 结果 |
| 1 一般资料 |
| 2 关联规则分析 |
| 讨论 |
| 1 晚期胰腺癌病机及证素特点 |
| 2 晚期胰腺癌用药特点 |
| 3 本研究的特点 |
| 结论 |
| 第三部分 中西医联合治疗晚期胰腺癌临床疗效观察研究 |
| 临床资料与方法 |
| 1 临床资料 |
| 2 研究内容和方法 |
| 3 数据管理与统计分析 |
| 4 统计分析 |
| 结果 |
| 1 一般资料 |
| 2 疗效分析 |
| 讨论 |
| 1 中西医联合治疗可延长晚期胰腺癌患者总生存时间 |
| 2 中西医联合治疗可降低晚期胰腺癌患者肿瘤标志物CA50 |
| 3 中西医联合治疗可改善晚期胰腺癌患者症状 |
| 4 中西医联合治疗可提高晚期胰腺癌患者生活质量 |
| 结论 |
| 结语 |
| 本研究的创新性 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附录一 胰腺癌AJCC第八版TNM分期 |
| 附录二 |
| 附件 |
（4）中医健脾法对胃癌化疗不良反应及对相关实验指标的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 1 中医学对胃癌的认识 |
| 1.1 中医病名 |
| 1.2 病因病机 |
| 1.3 中医治疗 |
| 1.4 导师临床经验 |
| 2 西医学对胃癌的认识 |
| 2.1 流行情况 |
| 2.2 发病机制 |
| 2.3 西医化疗 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1 病例选择标准 |
| 1.1 西医诊断标准 |
| 1.2 中医证型诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 试验病例的终止 |
| 1.6 病例的脱落与处理 |
| 1.7 病例的剔除 |
| 2 病例来源与分组 |
| 2.1 病例来源 |
| 2.2 抽样与分组 |
| 3 治疗方法 |
| 3.1 基线资料收集 |
| 3.2 对照组 |
| 3.3 治疗组 |
| 3.4 不良反应处理 |
| 4 观察指标与疗效评定标准 |
| 4.1 一般指标 |
| 4.2 证候积分 |
| 4.3 抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应 |
| 4.4 免疫指标 |
| 4.5 血清学指标 |
| 4.6 肿瘤指标 |
| 4.7 生活质量评判标准采用生活质量评定量表 |
| 4.8 疗效评价标准 |
| 4.8.1 化疗不良反应疗效标准 |
| 4.8.2 中医证候疗效判断标准 |
| 4.9 安全性观察 |
| 5 统计方法 |
| 6 结果的统计与分析 |
| 6.1 一般情况 |
| 6.2 两组患者基线比较 |
| 6.2.1 患者年龄、病程基础指标比较 |
| 6.2.2 两组患者手术例数比较 |
| 6.2.3 治疗前两组患者临床分期分布 |
| 6.2.4 治疗前两组患者中医证候比较 |
| 6.3疗效指标比较 |
| 6.3.1 两组患者治疗前后证候总积分比较 |
| 6.3.2 两组患者治疗前后中医症状改善比较 |
| 6.3.3 两组患者治疗前后毒副反应比较 |
| 6.3.4 两组患者治疗前后免疫水平比较 |
| 6.3.5 两组患者治疗前后血清指标比较 |
| 6.3.6 两组患者治疗前后肿瘤指标比较 |
| 6.3.7 两组治疗前后生活质量评分比较 |
| 6.3.8 两组治疗后中医证候疗效比较 |
| 6.3.9 安全性分析 |
| 第三部分 分析与讨论 |
| 3.1. 立论依据 |
| 3.1.1 脾胃虚弱 |
| 3.1.2 病因病机 |
| 3.1.3 临床表现 |
| 3.1.4 辩证施治 |
| 3.1.5 中药调节胃癌免疫机制 |
| 3.1.6 健脾治法方药 |
| 3.2 章永红教授导师经验方研究 |
| 3.2.1 健脾益气方依据来源 |
| 3.2.2 中药组方分析 |
| 3.2.3 中药功效及药理分析 |
| 3.2.4 胃癌中医证型分型 |
| 3.3 研究结果分析 |
| 3.4 临床疗效机理探讨 |
| 3.4.1 中药抑制胃癌细胞增殖 |
| 3.4.2 中药抑制胃癌扩散与转移 |
| 3.4.3 中药调节免疫功能 |
| 第四部分 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附表1 |
| 附表2 |
| 附表3 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（5）晚期结直肠癌中医优势人群判别模型的建立与动态治疗策略的探索（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 晚期结直肠癌的中医药治疗进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 判别分析方法在结直肠癌预测模型中的应用现状 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 1 研究背景 |
| 2 前期研究基础 |
| 3 研究方法、预期结果和意义 |
| 参考文献 |
| 第二部分: 临床研究 |
| 临床研究一 接受中医药治疗的晚期结直肠癌患者人群特征与生存分析 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究对象 |
| 3 研究内容 |
| 4 研究结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 参考文献 |
| 临床研究二 中医药干预治疗晚期结直肠癌的优势人群特征分析 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究对象 |
| 3 研究内容 |
| 4 研究结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 参考文献 |
| 临床研究三 晚期结直肠癌中医优势人群判别预测模型的建立与验证 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究对象 |
| 3 研究内容 |
| 4 研究结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 参考文献 |
| 临床研究四 基于杨宇飞教授临床经验的晚期结直肠癌中医最优动态干预治疗策略探索性研究 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究对象 |
| 3 研究内容 |
| 4 研究结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 参考文献 |
| 临床研究五 杨宇飞教授不同中医干预治疗策略的中药用药规律探索 |
| 1 研究背景 |
| 2 研究对象 |
| 3 研究内容 |
| 4 研究结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）基于生信方法对皮肤恶性黑色素瘤中免疫相关分子的鉴定及分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 文献综述 恶性黑色素瘤的临床特征、现状及展望 |
| 2.1 恶性黑色素瘤的流行病学和危险因素 |
| 2.2 恶性黑色素瘤的治疗现状 |
| 2.2.1 免疫治疗 |
| 2.2.2 靶向治疗 |
| 2.2.3 免疫治疗和靶向治疗的联合 |
| 2.2.4 全身辅助性治疗 |
| 2.3 恶性黑色素瘤的治疗前沿 |
| 2.4 未解决的问题和未来的方向 |
| 第3章 免疫相关预后分子及诺模图预后模型的构建与验证 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 数据采集 |
| 3.1.2 加权基因共表达网络分析(WGCNA) |
| 3.1.3 DAVID分析 |
| 3.1.4 免疫相关预后标志物的鉴定与验证 |
| 3.1.5 肿瘤浸润免疫细胞的差异表达分析 |
| 3.1.6 基因集富集分析 |
| 3.1.7 诺莫图的构建与验证 |
| 3.1.8 统计分析 |
| 3.2 研究结果 |
| 3.2.1 研究流程 |
| 3.2.2 免疫相关模块的鉴定和验证 |
| 3.2.3 免疫相关预后标志物的鉴定与验证 |
| 3.2.4 预后标记物的临床相关性 |
| 3.2.5 诺模图预后模型的构建和验证 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 黑色素瘤中肿瘤突变负荷相关关键基因的鉴定及潜在机制研究 |
| 4.1 材料和方法 |
| 4.1.1 RNA测序数据来源 |
| 4.1.2 高TMB组和低TMB组的DEGs的计算 |
| 4.1.3 TMB与肿瘤免疫微环境的关系 |
| 4.1.4 TMB相关关键基因的鉴定和潜在的分子机制 |
| 4.1.5 蛋白互作网络及子簇的构建 |
| 4.1.6 竞争性内源性RNA网络的构建 |
| 4.1.7 基因集功能注释 |
| 4.1.8 关键基因与药物敏感性的相关性分析 |
| 4.1.9 统计分析 |
| 4.2 研究结果 |
| 4.2.1 技术路线图 |
| 4.2.2 黑色素瘤基因突变的总体描述 |
| 4.2.3 TMB与临床特征的关系 |
| 4.2.4 TMB与TIICs的关系 |
| 4.2.5 TMB相关关键基因和ce RNAs的鉴定 |
| 4.2.6 TMB相关关键基因与黑色素瘤细胞株对药物敏感性之间的关系 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 第5章 BUB1在皮肤恶性黑色素瘤中作用及机制的研究 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 黑色素瘤组织标本的收集 |
| 5.1.2 细胞系的获取 |
| 5.1.3 cDNA引物的设计 |
| 5.1.4 RT-PCR |
| 5.1.5 siRNA敲低靶基因 |
| 5.1.6 划痕实验 |
| 5.1.7 cck-8 实验 |
| 5.2. 研究结果 |
| 5.2.1 黑色素瘤发病过程中关键基因的鉴定与验证 |
| 5.2.2 驱动基因的鉴定 |
| 5.2.3 BUB1的临床意义 |
| 5.2.4 BUB1对黑色素瘤细胞表型的影响 |
| 5.2.5 BUB1相关的信号通路分析 |
| 5.2.6 BUB1与CD8~+T细胞的关系 |
| 5.2.7 BUB1与治疗反应的关系 |
| 5.3 讨论 |
| 5.4 结论 |
| 第6章 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学校间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（7）林丽珠教授及新加坡医师治疗肺癌的中医用药规律及网络药理学研究（论文提纲范文）
| 附件1 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 1.1 中医对肺癌的认识 |
| 1.1.1 中医病名 |
| 1.1.2 病因病机 |
| 1.1.3 辨证分型 |
| 1.1.4 治则治法 |
| 1.1.5 中医用药规律研究 |
| 1.1.6 新加坡肿瘤中医用药规律研究现状 |
| 1.1.7 中西医结合防治肿瘤 |
| 1.1.8 网络药理学在中药领域的应用 |
| 1.2 西医对肺癌的认识 |
| 1.2.1 流行病学研究 |
| 1.2.2 病因研究 |
| 1.2.3 临床表现 |
| 1.2.4 治疗 |
| 第二章 基于数据挖掘林丽珠教授及新加坡医师治疗肺癌的中医用药规律研究 |
| 2.1 数据挖掘研究方法 |
| 2.1.1 病例收集 |
| 2.1.2 纳入和排除标准 |
| 2.1.3 研究方法 |
| 2.1.4 知名中医专家的资历背景 |
| 2.2 数据挖掘研究结果 |
| 2.2.1 林丽珠教授中医药治疗肺癌的数据挖掘研究结果 |
| 2.2.2 林丽珠教授按照西医治疗期分类的数据挖掘研究结果 |
| 2.2.3 赵英杰教授中医药治疗肺癌的数据挖掘研究结果 |
| 2.2.4 张国强医师中医药治疗肺癌的数据挖掘研究结果 |
| 2.2.5 林英医师中医药治疗肺癌的数据挖掘研究结果 |
| 2.2.6 夏誉溦医师中医药治疗肺癌的数据挖掘研究结果 |
| 2.2.7 新加坡四位肿瘤科医师中医药治疗肺癌的数据挖掘研究结果 |
| 第三章 网络药理学研究 |
| 3.1 研究方法 |
| 3.1.1 中药化学成分收集与筛选 |
| 3.1.2 中药成分靶点预测与筛选 |
| 3.1.3 肺癌候选靶点预测与筛选 |
| 3.1.4 蛋白质-蛋白质相互作用信息 |
| 3.1.5 拓扑分析与核心靶点筛选 |
| 3.1.6 靶点富集分析 |
| 3.2 研究结果 |
| 3.2.1 核心中药的化学成分 |
| 3.2.2 核心中药化学成分候选靶点 |
| 3.2.3 疾病候选靶点预测 |
| 3.2.4 蛋白质-蛋白质相互作用网络、拓扑分析及核心靶点筛选 |
| 3.2.5 核心靶点富集分析结果 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 林丽珠教授辨治肺癌的数据挖掘分析 |
| 4.2 赵英杰教授辨治肺癌的数据挖掘分析 |
| 4.3 张国强医师辨治肺癌的数据挖掘分析 |
| 4.4 林英医师辨治肺癌的数据挖掘分析 |
| 4.5 夏誉溦医师辨治肺癌的数据挖掘分析 |
| 4.6 新加坡四位医师辨治肺癌的数据挖掘分析 |
| 4.7 广州与新加坡两地的用药规律对比分析 |
| 4.8 网络药理学结果分析 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1:英文缩略语 |
| 附录2:核心中药的化学成分结果 |
| 附录3:核心中药的候选靶点 |
| 附录4:疾病候选靶点 |
| 附录5:核心靶点 |
| 附录6:核心靶点富集分析结果 |
| 在校期间发表论文情况、参与课题与获奖情况 |
| 致谢 |
| 附件2 |
（8）基于综合健康评估的老年衰弱实证研究（论文提纲范文）
| 附录 |
| 附录1 英文缩略词表 |
| 附录2 伦理审查证明 |
| 附录3 知情同意书 |
| 附录4 调查员手册 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 老年综合健康与全因死亡风险的伞状Meta分析 |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 文献检索 |
| 2.2 文献纳入、排除标准,文献的筛选和质量评定 |
| 2.3 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 文献检索情况 |
| 3.2 纳入文献基本情况 |
| 3.3 纳入文献的质量评价 |
| 3.4 综合健康状况与全因死亡风险关联的伞状Meta分析 |
| 3.5 流行病学可信度评价 |
| 3.6 综合健康状况与全因死亡关联汇总 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 老年综合健康评价体系构建及常模制定 |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 老年综合健康评价体系的构建 |
| 2.2 老年综合健康评价体系的项目分析、效度、信度检验 |
| 2.3 老年综合健康评价体系的现场调查与常模制定 |
| 2.4 老年综合健康评分与衰弱的关联 |
| 2.5 质量控制 |
| 3 结果 |
| 3.1 Delphi专家咨询情况 |
| 3.2 第一轮Delphi专家咨询结果 |
| 3.3 第二轮Delphi专家咨询结果 |
| 3.4 指标体系项目分析 |
| 3.5 指标体系确定和权重分配 |
| 3.6 老年综合健康评价体系的信、效度分析 |
| 3.7 老年综合健康评分计算 |
| 3.8 老年综合健康评分常模制定 |
| 3.9 老年综合健康评分与衰弱的相关性 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分 基于综合健康的老年衰弱相关因素分析及风险评估 |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象基线资料 |
| 3.2 研究对象衰弱情况 |
| 3.3 衰弱相关因素比较 |
| 3.4 社区与养老院研究对象衰弱状态和临床特征比较 |
| 3.5 衰弱的影响因素探讨 |
| 3.6 老年衰弱离散贝叶斯网络构建 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第四部分 非靶向代谢组学老年衰弱代谢特征分析 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象的来源 |
| 2.2 非靶向代谢组学检测 |
| 2.3 统计分析和差异代谢物的筛选 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象基本资料 |
| 3.2 质谱分析总体情况 |
| 3.3 主成分分析 |
| 3.4 差异代谢物分析 |
| 3.5 显着差异代谢物的筛选 |
| 3.6 差异代谢产物汇总 |
| 3.7 共同差异代谢产物分析 |
| 3.8 代谢通路富集分析 |
| 3.9 差异代谢物的衰弱诊断效能分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 老年综合健康评估研究现状和进展 |
| 综述参考文献 |
| 攻读博士学位期间学术成果 |
| 致谢 |
（9）丹参联合三氧化二砷瘀毒同治调控糖酵解逆转巨噬细胞极化的抗肝癌机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 肿瘤瘀毒病因病机理论研究 |
| 一、肿瘤瘀毒病因病机理论的源流研究 |
| (一) 以瘀作为肿瘤发生发展的核心 |
| 1. 瘀的定义 |
| 2. 瘀成为肿瘤发生发展核心要素的原因 |
| 3. 以瘀作为肿瘤核心病机取得的临床效果和局限性 |
| (二) 以毒作为肿瘤发生发展的核心 |
| 1. 毒的定义 |
| 2. 毒成为肿瘤发生发展核心要素的原因 |
| 3. 以毒作为肿瘤核心病机取得的临床效果和局限性 |
| (三) 瘀毒理论的出现及其出现原因 |
| 1. 瘀毒出现的时间 |
| 2. 瘀毒出现的原因 |
| (四) 当代肿瘤瘀毒理论代表性学者和医家观点 |
| 1. 以周仲瑛、程海波为代表的瘀毒理论 |
| 2. 以张光霁为代表的瘀毒理论 |
| 3. 以郑伟达为代表的瘀毒理论 |
| 4. 以王行宽为代表的瘀毒理论 |
| (五) 总结 |
| 二、瘀毒理论衍生的的治则治法研究 |
| (一) 瘀的治疗原则 |
| (二) 瘀的代表性治疗方法 |
| 1. 活血化瘀 |
| 2. 破血逐瘀 |
| (三) 毒的治疗原则 |
| (四) 毒的代表性治疗方法 |
| 1. 清热解毒 |
| 2. 以毒攻毒 |
| (五) 瘀毒的治疗原则 |
| (六) 瘀毒的代表性治疗方法 |
| 1. 活血化瘀联合清热解毒 |
| 2. 活血化瘀联合以毒攻毒 |
| 3. 破血逐瘀联合清热解毒 |
| 4. 破血逐瘀联合以毒攻毒 |
| (七) 总结 |
| 三、活血化瘀和以毒攻毒治法下的用药研究 |
| (一) 活血化瘀治法下代表性的药物 |
| 1. 丹参 |
| 2. 当归 |
| 3. 赤芍 |
| (二) 以毒攻毒治法下的代表性药物 |
| 1. 以山慈菇为代表的草药类攻毒药 |
| 2. 以斑蝥为代表的动物昆虫类药物 |
| 3. 以雄黄为代表的金石类药物 |
| (三) 丹参联合三氧化二砷瘀毒同治科学性及合理性分析 |
| (四) 以隐丹参酮为代表的中药提取物是否能够代表传统中药的若干问题 |
| (五)总结 |
| 四、瘀毒理论与肝癌 |
| 1. 瘀的形成是肝癌发生的前提 |
| 2. 因瘀致毒,因毒致变是肝癌进展的关键因素 |
| 3. 瘀毒互结是肝癌的核心病因病机 |
| 4. 肝癌巨噬细胞是瘀毒互结的效应靶标 |
| 第二部分 基于瘀毒病因病机理论的实验研究 |
| 一、基于瘀毒理论的丹参联合三氧化二砷药效学研究 |
| (一) 实验材料 |
| 1. 实验药品 |
| 2. 实验细胞系 |
| 3. 实验动物 |
| 4. 实验仪器 |
| 5. 实验试剂及耗材 |
| (二) 实验方法 |
| 1. 丹参有效成分的提取 |
| 2. 丹参有效成分的溶解 |
| 3. 细胞培养 |
| 4. 细胞增殖抑制实验 |
| 5. 小鼠Hep1-6原位癌模型的建立 |
| 6. 小鼠H22皮下移植瘤模型的建立 |
| 7. 动物分组及给药 |
| 8. 基础指标检测及分析 |
| 9. 病理组织化学染色 |
| 10. 统计学分析 |
| (三) 实验结果 |
| 1. 隐丹参酮是丹参提取物中理想的候选有效成分 |
| 2. 隐丹参酮联合三氧化二砷对肝癌细胞的体外抑制作用 |
| 3. 隐丹参酮联合三氧化二砷对小鼠H22移植瘤的生长抑制作用 |
| 4. 隐丹参酮联合三氧化二砷对小鼠H22移植瘤的增殖抑制作用 |
| (四) 分析与讨论 |
| 二、隐丹参酮联合三氧化二砷逆转巨噬细胞表型转化研究 |
| (一) 实验材料 |
| 1. 实验药品 |
| 2. 实验细胞 |
| 3. 实验仪器 |
| 4. 实验试剂及耗材 |
| (二) 实验方法 |
| 1. 小鼠血常规及血生化检测 |
| 2. 肿瘤组织中巨噬细胞的分型检测 |
| 3. 原代巨噬细胞的提取 |
| 4. 原代巨噬细胞的鉴定和分型检测 |
| 5. 原代巨噬细胞刺激实验 |
| 6. 原代巨噬细胞的吞噬能力检测 |
| 7. 原代巨噬细胞特征性分泌因子的检测 |
| 8. 统计学分析 |
| (三) 实验结果 |
| 1. 隐丹参酮联合三氧化二砷改善荷瘤小鼠血象并影响单核巨噬细胞 |
| 2. 隐丹参酮联合三氧化二砷改变小鼠肿瘤组织中巨噬细胞的分型 |
| 3. 隐丹参酮联合三氧化二砷体外促进巨噬细胞伪足形成 |
| 4. 隐丹参酮联合三氧化二砷体外增强巨噬细胞的吞噬能力 |
| 5. 隐丹参酮联合三氧化二砷体外促进原代巨噬细胞的激活和M1型活化 |
| (四) 分析与讨论 |
| 三、隐丹参酮联合三氧化二砷通过糖酵解途径调控巨噬细胞的抗肝癌机制研究 |
| (一) 实验材料 |
| 1. 实验药物 |
| 2. 实验仪器 |
| 3. 试剂及耗材 |
| (二) 实验方法 |
| 1. 细胞糖酵解代谢产物及关键代谢酶的检测 |
| 2. 细胞转录组测序及分析 |
| 3. 糖酵解关键信号通路蛋白和基因检测 |
| 4. 肿瘤细胞和巨噬细胞的葡萄糖竞争实验 |
| 5. 统计学分析 |
| (三) 实验结果 |
| 1. 隐丹参酮联合三氧化二砷体内调节荷瘤鼠糖酵解水平 |
| 2. 隐丹参酮联合三氧化二砷体外促进原代巨噬细胞的糖酵解水平 |
| 3. 隐丹参酮联合三氧化二砷体外抑制H22肝癌细胞的糖酵解水平 |
| 4. 隐丹参酮联合三氧化二砷通过AMPK信号通路促进巨噬细胞糖酵解 |
| 5. 隐丹参酮联合三氧化二砷通过抑制HIF-1α通路抑制H22肝癌细胞糖酵解 |
| 6. 隐丹参酮联合三氧化二砷通过HIF-1α和AMPK信号通路综合调节糖酵解发挥抗肿瘤作用 |
| (四) 分析与讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 文献综述 肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中的作用及中医药调控研究发展 |
| 1. TAMs的起源和分化 |
| 2. TAMs的类型 |
| 3. TAMs的极化 |
| 4. TAMs调控肿瘤进展 |
| 5. TAMs作为肿瘤治疗的靶点 |
| 6. 中医药对巨噬细胞的影响 |
| 7. 总结 |
| 参考文献 |
（10）miRNA-129-1-3p在芦丁减轻吡柔比星所致心脏毒性并增敏抗乳腺癌药效中的介导作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩写词对照表 |
| 第1篇 前言 |
| 第2篇 文献综述 蒽环类药物致乳腺癌患者心脏毒性的研究进展 |
| 1.1 蒽环类药物心脏毒性临床表现 |
| 1.1.1 蒽环类药物心脏毒性发病率 |
| 1.1.2 蒽环类药物心脏毒性临床类型 |
| 1.1.3 蒽环类药物心脏毒性病理特征 |
| 1.2 蒽环类药物所致心脏毒性的发生机制 |
| 1.2.1 氧化应激 |
| 1.2.2 内质网应激和肌浆网钙稳态 |
| 1.2.3 线粒体功能障碍 |
| 1.2.4 铁调节蛋白紊乱 |
| 1.2.5 炎症反应 |
| 1.2.6 细胞自噬 |
| 1.2.7 细胞凋亡 |
| 1.3 蒽环类药物所致心脏毒性的药物防治 |
| 1.3.1 右雷佐生 |
| 1.3.2 卡维地洛 |
| 1.3.3 他汀类药物 |
| 1.3.4 辅酶Q10 |
| 1.3.5 中药 |
| 1.4 蒽环类药物所致心脏毒性与miRNAs |
| 1.4.1 miRNAs简介 |
| 1.4.2 心脏miRNAs表达的变化 |
| 1.4.3 循环miRNAs表达的变化 |
| 1.4.4 miRNAs在预防和治疗中的作用 |
| 1.5 乳腺癌与miRNAs |
| 1.5.1 诊断与分型 |
| 1.5.2 治疗 |
| 1.5.3 预后 |
| 1.6 miRNAs在蒽环类药物致乳腺癌患者心脏毒性中应用的展望 |
| 第3篇 实验研究 |
| 第1章 RUT减轻THP所致心脏毒性的miRNA生物信息学分析及miRNA-129-1-3p/GRIN2D介导的Ca~(2+)通路的构建 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验试剂 |
| 1.1.2 实验仪器 |
| 1.1.3 主要溶液配制 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 细胞培养 |
| 1.2.2 miRNA芯片生物信息学分析及信号通路构建 |
| 1.2.3 双荧光素酶报告基因实验 |
| 1.2.4 统计分析 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 生物信息学分析预测miR-129-1-3p靶基因和Ca~(2+)通路的联系 |
| 1.3.2 双荧光素酶报告基因实验 |
| 1.4 本章小结 |
| 第2章 miRNA-129-1-3p在 RUT减轻THP诱导的小鼠心肌细胞损伤中的介导作用 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 药品及试剂 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 主要溶液配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞培养 |
| 2.2.2 实验用药配制 |
| 2.2.3 CCK-8 细胞毒性-增殖检测 |
| 2.2.4 实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,qPCR) |
| 2.2.5 细胞转染 |
| 2.2.6 ROS检测 |
| 2.2.7 细胞丙二醛检测 |
| 2.2.8 超氧化物歧化酶检测 |
| 2.2.9 Fluo-3 AM钙离子检测 |
| 2.2.10 TUNEL细胞凋亡检测 |
| 2.2.11 Western blot |
| 2.2.12 统计分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 RUT、THP对心肌细胞作用的最佳浓度和时间确定 |
| 2.3.2 RUT逆转THP处理的HL-1细胞中miR-129-1-3p下调和GRIN2D mRNA上调 |
| 2.3.3 miR-129-1-3p转染至HL-1细胞中的效率评价 |
| 2.3.4 RUT和miR-129-1-3p改善THP诱导的HL-1细胞损伤 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 miRNA-129-1-3p在 RUT协同THP抑制乳腺癌4T1细胞增殖、迁移及侵袭中的介导作用 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 药品及试剂 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.1.3 主要溶液配制 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 HC11及4T1细胞培养 |
| 3.2.2 实验用药配置 |
| 3.2.3 CCK-8细胞毒性-增殖检测 |
| 3.2.4 qPCR |
| 3.2.5 细胞转染 |
| 3.2.6 平板克隆形成实验 |
| 3.2.7 划痕实验 |
| 3.2.8 Transwell迁移和侵袭实验 |
| 3.2.9 Fluo-3 AM钙离子检测 |
| 3.2.10 Western blot |
| 3.2.11 统计分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 RUT和/或THP对乳腺(癌)细胞作用及最佳浓度和时间确定 |
| 3.3.2 RUT协同THP上调4T1细胞miR-129-1-3p、下调GRIN2D mRNA的表达 |
| 3.3.3 miR-129-1-3p mimics/inhibitor成功转染至4T1细胞 |
| 3.3.4 miR-129-1-3p介导4T1细胞增殖、迁移、侵袭的作用 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 miRNA-129-1-3p在RUT对乳腺荷瘤与THP心脏毒性复合模型小鼠心肌保护及增敏抗肿瘤的介导作用 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 药品及试剂 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.1.3 主要溶液配制 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.14T1细胞培养 |
| 4.2.2 实验动物 |
| 4.2.3 乳腺荷瘤与心脏毒性小鼠复合模型的复制方法 |
| 4.2.4 实验分组及处理因素 |
| 4.2.5 小鼠血液标本的采集 |
| 4.2.6 小鼠肿瘤、心脏、肝脏及肺组织标本的采集 |
| 4.2.7 心电监测 |
| 4.2.8 心脏系数的测定 |
| 4.2.9 血清乳酸脱氢酶、肌酸激酶检测 |
| 4.2.10 血清MDA检测 |
| 4.2.11 血清SOD检测 |
| 4.2.12 小鼠肿瘤、心脏、肝脏及肺组织HE染色 |
| 4.2.13 肿瘤组织免疫组织化学染色 |
| 4.2.14 qPCR |
| 4.2.15 心肌与肿瘤组织中Ca~(2+)水平检测 |
| 4.2.16 TUNEL检测心肌与肿瘤组织细胞凋亡 |
| 4.2.17 Western blot |
| 4.2.18 统计分析 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 小鼠一般状况及体重变化 |
| 4.3.2 小鼠肿瘤生长情况 |
| 4.3.3 小鼠心电图变化 |
| 4.3.4 小鼠心脏系数变化 |
| 4.3.5 小鼠血清LDH及CK变化 |
| 4.3.6 小鼠血清MDA、SOD变化 |
| 4.3.7 小鼠肿瘤、心脏、肝脏及肺组织病理学改变 |
| 4.3.8 小鼠肿瘤组织中Ki67 变化 |
| 4.3.9 小鼠心肌和肿瘤组织中miR-129-1-3p和GRIN2D mRNA的变化 |
| 4.3.10 小鼠心肌和肿瘤组织中钙含量变化 |
| 4.3.11 小鼠心肌和肿瘤组织的细胞凋亡 |
| 4.3.12 小鼠肿瘤组织中与迁移、侵袭相关蛋白表达的变化 |
| 4.4 本章小结 |
| 第4篇 讨论 |
| 1.1 THP诱导小鼠心肌细胞损伤模型及乳腺荷瘤与THP心脏毒性复合小鼠模型的复制 |
| 1.1.1 THP诱导的小鼠心肌细胞损伤模型的复制 |
| 1.1.2 乳腺荷瘤与心脏毒性复合小鼠模型的复制 |
| 1.2 RUT改善THP所致小鼠HL-1 细胞/心肌损伤中的作用及机制 |
| 1.2.1 RUT改善THP所致小鼠HL-1 细胞/心肌损伤中的作用 |
| 1.2.2 RUT改善THP所致小鼠HL-1 细胞/心肌损伤中的作用机制 |
| 1.3 RUT增敏THP抗小鼠乳腺癌中的作用及机制 |
| 1.3.1 RUT增敏THP抗小鼠乳腺癌中的作用 |
| 1.3.2 RUT增敏THP抗小鼠乳腺癌的作用机制 |
| 第5篇 结论 |
| 创新点 |
| 今后工作展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
四、临床肿瘤用药的统计分析（论文参考文献）
- [1]老年慢性病共病模式挖掘与防控策略研究[D]. 穆晓敏. 吉林大学, 2021(01)
- [2]冷消融联合中药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究和实验研究[D]. 王剑锋. 北京中医药大学, 2021(02)
- [3]晚期胰腺癌中医方证特征地域差异及临床研究[D]. 姜菊玲. 中国中医科学院, 2021(02)
- [4]中医健脾法对胃癌化疗不良反应及对相关实验指标的影响[D]. 陈韦佐. 南京中医药大学, 2021(01)
- [5]晚期结直肠癌中医优势人群判别模型的建立与动态治疗策略的探索[D]. 徐钰莹. 北京中医药大学, 2021(01)
- [6]基于生信方法对皮肤恶性黑色素瘤中免疫相关分子的鉴定及分析[D]. 张川. 吉林大学, 2021(01)
- [7]林丽珠教授及新加坡医师治疗肺癌的中医用药规律及网络药理学研究[D]. 郑黄芳. 广州中医药大学, 2021
- [8]基于综合健康评估的老年衰弱实证研究[D]. 袁音. 福建医科大学, 2021(02)
- [9]丹参联合三氧化二砷瘀毒同治调控糖酵解逆转巨噬细胞极化的抗肝癌机制研究[D]. 姜涛. 浙江中医药大学, 2021(02)
- [10]miRNA-129-1-3p在芦丁减轻吡柔比星所致心脏毒性并增敏抗乳腺癌药效中的介导作用[D]. 李琪. 吉林大学, 2021(01)