一、科研能力评价的韦林分布模型研究（论文文献综述）
徐令东[1]（2021）在《戊肝病毒新型复制子细胞系及沙鼠感染模型的建立与应用》文中认为戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus,HEV）是引起急慢性肝炎的主要病原之一,在世界范围内每年造成约5万人死亡。戊型肝炎在孕妇中的致死率高达25%,并且HEV在器官移植病人和免疫缺陷患者中会发生持续性感染。限制HEV研究的主要因素是缺乏有效的体外培养体系和持续感染的小动物模型。本研究建立了稳定表达绿色荧光蛋白的p6-EGFP/Zeocin（p6-EZ）HEV复制子细胞系和基因3型人源HEV蒙古长爪沙鼠感染模型。目前,HEV缺乏良好的细胞培养系统,因此需要建立病毒复制子细胞模型来模拟HEV在细胞中的持续性感染,并利用该模型研究HEV发病的分子机制等。本研究建立了基因3型HEV RNA复制子细胞模型,在HEV复制子细胞模型中含有表达EGFPZeocin（EZ）基因的HEV RNA复制子。通过将体外转录获得的HEV复制子RNA转染至细胞中,在Zeocin抗生素筛选下,HEV复制子可以在人类肝癌细胞（Huh-7-S10-3）或仓鼠鼠肾细胞（BHK-21）中持续自我复制。在Zeocin抗生素筛选下,S10-3-EZ和BHK-21-EZ两个细胞系可以连续传代并稳定表达HEV复制子p6-EZ。实验结果显示,HEV的基因组、亚基因组RNA和非结构蛋白ORF1均在HEV复制子细胞中稳定表达。利用HEV复制子细胞模型,本研究证明HEV感染能够抑制I型干扰素通路的激活,表现为降低IRF3磷酸化的水平,表明HEV的持续性感染会抑制细胞天然免疫的应答。本研究进一步证明,干扰素（IFN-α）或利巴韦林可以显着降低复制子细胞系中HEV RNA的拷贝数,且呈剂量依赖性。以上结果进一步证明该细胞模型在研究HEV抗病毒药物和HEV与Ⅰ型IFN信号通路互作中的应用价值。接下来本研究建立了人基因3型戊型肝炎病毒沙鼠感染模型,并对基因1型和4型戊型肝炎病毒感染沙鼠进行了回顾性研究。并进一步证实HEV沙鼠感染模型在抗病毒药物药效评价、天然免疫RNA识别和病毒与Ⅰ型IFN信号通路互作研究中的应用价值。本研究分别通过肝内接种“加帽”全长HEV RNA、灌胃接种HEV活病毒或腹腔接种HEV活病毒的方式对沙鼠进行感染。在沙鼠肝脏、胆汁和脾脏中均检测到了HEV RNA的存在,病毒感染持续时间长达7周,检测到HEV感染导致沙鼠肝脏损伤,并在血清中检测到HEV-IgG抗体。本研究利用HEV沙鼠感染模型对PEG-IFNα-2a和利巴韦林治疗HEV感染的有效性进行了评价。同时利用HEV沙鼠感染模型检测了模式识别受体-干扰素系统通路（PRR-interferon signaling）在体内对病毒复制的影响。当使用两种靶向抑制TBK1的小分子药物（BX795和MRT67307）时,HEV在沙鼠中的复制明显增强。该动物模型的建立将促进HEV特异性抗病毒药物和体内HEV感染与宿主天然免疫互作机制的研究。最后,本研究利用HEV复制子细胞系对小分子抑制剂库进行筛选,发现小分子抑制剂库中17种HSP90的抑制剂均能有效抑制HEV的复制,其疗效显着优于传统抗病毒药物。HSP90小分子抑制剂使ORF1从ORF1-HSP90复合物中释放出来,并迅速降解。实验结果表明,靶向抑制ORF1-HSP90相互作用的治疗HEV感染策略是安全有效的,并且减轻了HEV感染引起的沙鼠肝损伤。本研究建立了基因3型HEV复制子细胞系统和沙鼠感染模型,发现HSP90是支持HEV复制的关键宿主因子,并提出了一种可行的HEV治疗策略。有助于HEV持续性感染分子机制及抗HEV药物的进一步研究。
邵榆岚[2]（2021）在《抗寨卡病毒和登革病毒药物筛选体系建立及DAA药物的药效评价》文中进行了进一步梳理寨卡病毒（ZIKV）和登革病毒（DENV）是最常见的虫媒病毒,通过节肢动物尤其是埃及伊蚊（Aedes.aegypti）或白纹伊蚊（Aedes.albopictus）叮咬感染哺乳动物和人类,经过血液和性接触等在人与人之间传播。近年来,寨卡病毒和登革病毒已经呈现全球广泛流行的严峻态势。据报道,全球约有100多个国家和地区报告了寨卡病毒传播病例,128个国家近40亿人面临登革热病毒感染的风险。我国西南边境的云南省常年遭受东南亚输入性风险和本地感染等巨大威胁。至今,针对寨卡病毒和登革病毒尚无疫苗预防,并且没有特异性治疗药物被批准,灭蚊防叮咬和临床上采用适应症治疗是应对寨卡病毒和登革病毒感染的主要预防控制手段。因此,寨卡病毒和登革病毒的特异性药物研究成为刻不容缓的重要任务。采用已批准的直接抗病毒药物（DAA）治疗是新发病毒药物研究的重要策略之一,DAA药物有可能在黄病毒属病毒上扩大适用症,用于危害严重的寨卡热和登革热患者治疗。本研究论文首先建立抗寨卡病毒和登革病毒体外药物筛选的方法体系,然后通过生物信息学分析比较靶标蛋白、分子对接候选DAA化合物,确定待测DAA化合物后进行体外药物效果评价,以期确定现有DAA药物体外抗寨卡病毒和登革病毒的效果,为临床用药提供实验数据。首先,建立抗寨卡病毒和登革病毒体外药物筛选方法体系。细胞毒性实验方法为铺板量1×104cells/孔的BHK-21细胞培养过夜后加入阳性药物Ribavirin,作用48 h和72 h的细胞毒性CC50分别为240.5μM和289μM。药物有效性实验方法是在细胞铺板过夜后,采用寨卡病毒和登革病毒最适感染量每孔1×105copies孵育2 h后加入Ribavirin,作用48 h和72 h的抗寨卡病毒有效性EC50分别为1.616μM和3.439μM,抗登革病毒有效性EC50分别为5.919μM和0.2739μM。Ribavirin对ZIKV作用48 h时的选择指数为148.5、72 h时的选择指数为86.25;Ribavirin对DENV2作用48 h的选择指数为40.63、72 h时的选择指数为1087.99。然后,理论分析常见黄病毒科病毒靶标蛋白的基本特征和结构比对,候选DAA化合物与ZIKV、DENV2靶标蛋白进行分子对接和相互作用分析。结果表明,黄病毒属病毒的聚合酶蛋白二级结构组成与分布比蛋白酶蛋白更具有相似性;ZIKV、YFV、WNV的蛋白酶三级结构相似性较高,ZIKV、DENV2、JEV的聚合酶三级结构相似性较高;HCV蛋白酶和聚合酶靶标蛋白与小分子配体的对接口袋适用于黄病毒属病毒;ZIKV、WNV、JEV的蛋白酶进化关系较近,DENV2和YFV的蛋白酶进化关系较近,ZIKV、DENV2、HCV、YFV的聚合酶进化关系较近。分子对接结果确定了Lopinavir、Paritaprevir、Sofosbuvir和Dasabuvir作为待测的DAA化合物;相互作用分析ZIKV蛋白酶与其抑制剂结合比DENV2稳定,Sofosbuvir与ZIKV、DENV2聚合酶靶标蛋白结合比Dasabuvir稳定。最后,待测DAA化合物对寨卡病毒和登革病毒的抗病毒效果进行体外评价,初步获得药物选择指数,采用最适药物浓度进行不同的药物作用时间、病毒感染时间、病毒感染剂量等方面的病毒抑制作用,并且采用药物半数有效浓度进行多靶标联合用药效果评价。结果表明,DAA化合物Lopinavir、Paritaprevir、Dasabuvir、Sofosbuvir治疗ZIKV 48 h时的选择指数SI值分别为1466.92、1214.67、949.15、5.87,Lopinavir、Paritaprevir、Dasabuvir治疗DENV2 48 h的选择指数SI值分别为540.68、721.13、1173.40,Sofosbuvir治疗DENV2 72 h的选择指数SI值为14.98,4种DAA化合物对ZIKV、DENV2均表现为低毒高效的作用。进一步分析化合物最适药物浓度,随着药物作用时间延长,4种DAA化合物对ZIKV仍然表现出较好抗病毒效果,而对DENV2的病毒抑制率呈下降趋势,其中聚合酶抑制剂对DENV2作用效果较好;随着病毒感染孵育时间延长,4种DAA化合物对ZIKV和DENV2抑制率均降低,Sofosbuvir是长时间感染病毒后治疗效果最好的药物;随着病毒浓度的增加,4种DAA化合物对ZIKV抑制率均降低,聚合酶抑制剂对高剂量DENV2仍然具有明显的抗病毒效果。Lopinavir与Ribavirin或Dasabuvir的联合用药对ZIKV治疗效果最好,Paritaprevir与Sofosbuvir的联合用药抗ZIKV效果较好;Lopinavir的联合用药对DENV2治疗效果不佳,Paritaprevir与Ribavirin或Sofosbuvir的联合用药对DENV2抑制效果较好。综上所述,本研究成功建立了抗寨卡病毒和登革病毒体外药物筛选的方法体系。从理论角度揭示了黄病毒科病毒以蛋白酶和聚合酶作为药物靶标,蛋白质结构方面具有相似性,预示DAA药物能够用于治疗黄病毒属病毒。通过实验数据验证了Lopinavir、Paritaprevir、Dasabuvir、Sofosbuvir对寨卡病毒和登革病毒的药物效果。为治疗寨卡病毒和登革病毒临床用药提供参考。
付如意[3]（2021）在《铜绿假单胞菌群体感应抑制剂筛选及其作用机制研究》文中进行了进一步梳理铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种重要的革兰氏阴性条件性致病菌,常分离于免疫功能受损的患者病灶中。与其他常见致病菌相比,铜绿假单胞菌具有相对较大的基因组和较多的基因组成,有利于铜绿假单胞菌快速适应各种环境和宿主组织。众所周知,群体感应系统（Quorum-sensing,QS）在调控铜绿假单胞菌毒力因子的合成和释放过程中发挥着至关重要的作用。通过靶向抑制群体感应系统进行新型抗菌药物研发已成为近些年的研究热点领域。本研究以铜绿假单胞菌为模式菌株,从多种化合物中筛选获得多种QS抑制剂,并进一步探讨了其作用机理。结果如下:将51种商用化合物分别加入到接种有铜绿假单胞菌的群体感应培养基（QS-required medium,QSM）和富营养培养基（LB）,通过监测细菌生长状况,最终筛选获得五种能够显着抑制铜绿假单胞菌在QSM培养基中的种群增殖,但在LB培养基中无显着功效的化合物,即D-环丝氨酸,利巴韦林,二甲硝唑,白果内酯和阿卡地新磷酸盐。通过对铜绿假单胞菌绿脓菌素、水解酶、胞外蛋白酶和生物膜产量的测定,综合评估五种化合物对铜绿假单胞菌群体感应系统的抑制活性。结果表明,D-环丝氨酸具有一定的绿脓菌素、胞外蛋白酶、水解酶和生物膜抑制活性。利巴韦林可显着抑制绿脓菌素、胞外蛋白酶、水解酶和生物膜的产生。另外,利巴韦林对绿脓菌素分泌和胞外蛋白酶活性的抑制具有明确的量效关系,最低有效抑制浓度为50μM。二甲硝唑可以显着抑制绿脓菌素、胞外蛋白酶和水解酶的产生,但对生物膜的抑制作用不明显,而且二甲硝唑对胞外蛋白酶活性的抑制同样具有明确的量效关系,最低有效抑制浓度为50μM。此外,白果内酯和阿卡地新磷酸盐可以显着抑抑制绿脓菌素和生物膜的产生,其中白果内酯对绿脓菌素的抑制具有明确的量效关系,最低有效抑制浓度为50μM。基于秀丽隐杆线虫-铜绿假单胞菌Fast-killing和Slow-killing感染模型,评估五种化合物的对秀丽隐杆线虫的保护作用。结果显示在Fast-killing试验中,D-环丝氨酸,利巴韦林和白果内酯对线虫的保护作用较二甲硝唑和阿卡地新磷酸盐更为显着,线虫的存活率分别为89%、78%、78%。在Slow-killing试验中,利巴韦林,二甲硝唑,白果内酯和阿卡地新磷酸盐对铜绿假单胞菌感染的保护作用较D-环丝氨酸更为显着,并且二甲硝唑处理组线虫的存活率最高（78%）。最后,选择利巴韦林和二甲硝唑开展进一步的作用机理研究。转录组分析结果显示,利巴韦林处理后的铜绿假单胞菌中有403个基因上调和412个基因下调。差异表达基因的功能聚类分析表明显着下调的基因主要富集在细胞组分（Cellular component）。KEGG代谢通路预测结果表明核糖体相关基因的表达被完全抑制。进一步分析发现利巴韦林处理后的铜绿假单胞菌共有131个受QS系统正向调控的基因表达量受到显着影响,包括61个上调基因和70个下下调基因。值得注意的是,QS主控基因、自诱导信号分子合成蛋白编码基因、下游弹性蛋白酶、鼠李糖脂、运动和附着以及其他相关功能基因均被利巴韦林显着抑制。另一方面,二甲硝唑的处理后的铜绿假单胞菌中共581个基因显着上调,1027个基因显着下调。KEGG代谢通路预测结果显示,铜绿假单胞菌生物膜形成和分泌系统及其他相关基因被二甲硝唑显着抑制。在145个受二甲硝唑影响而显着差异表达的QS系统正向调控的基因中,有134个基因的表达量均显着下调,包括QS主控基因、自诱导信号分子合成蛋白编码基因、下游弹性蛋白酶、鼠李糖脂、甲基趋化蛋白、主要易化子超家族以及运动和附着相关的基因簇。实时荧光定量PCR（Polymerase Chain Reaction）结果进一步证实,利巴韦林和二甲硝唑均可同时抑制典型的QS正向调控基因（如las R、las B、rhl R、rhl A、pqs R、pqs A和pqs D）的表达。本研究基于一系列商用小分子进行了铜绿假单胞菌QS系统抑制剂的筛选和作用机制研究,最终获得了五种可以显着抑制QS系统相关表型的候选化合物,并证明其可以有效保护秀丽隐杆线虫免受铜绿假单胞菌侵染,尤以利巴韦林和二甲硝唑两种化合物的体内外作用功效最为显着。转录组分析和实时荧光定量PCR验证结合进一步研究确证了利巴韦林和二甲硝唑可以显着抑制铜绿假单胞菌QS系统。这些发现为未来抗毒力药物的开发提供了重要的方法学支撑和结构基础参考。
李淅埙[4]（2021）在《基于NF-κB信号通路探究清肺口服液黄酮类成分抗RSV的效应机制》文中研究指明目的:通过观察感染RSV后小鼠肺组织的病理改变及核转录因子（NF-κB）信号通路中IKKα、IκBα、p65蛋白表达水平情况,探讨清肺口服液中黄酮类有效成分在治疗RSV肺炎小鼠的作用机制与量效关系。方法:本实验对50只BALB/c小鼠进行随机分组,共设定五组:正常组、模型组、高剂量黄酮组、低剂量黄酮组和利巴韦林组。正常组给予生理盐水,其余四组采用滴鼻感染RSV,病毒浓度为104/50ul。随后对药物组分别使用配制:高剂量黄酮组120mg/kg/d、低剂量黄酮组40mg/kg/d、利巴韦林组配制给药浓度50mg/kg/d,给药持续4天。观察各组小鼠表现,在治疗后第4天处死小鼠,取肺组织制作切片观察炎症变化、使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定检测小鼠肺组织中血清IL-6含量、聚合酶链式反应（PCR）、免疫组化法（IHC）、免疫印迹法（WB）测定NF-κB信号通路中IKKα、IκBα、p65三组蛋白的表达水平。结果:与正常组相比,模型组NF-κB信号通路中IKKα、IκBα、p65蛋白表达量明显升高（P<0.05）、mRNA趋势上升（P<0.05）,皆与炎症反应的特点相符;参照模型组,药物组高低剂量黄酮组与西药利巴韦林组血清IL-6指数降低（P<0.05）、各组指标蛋白水平趋势下降（P<0.05）,高低剂量黄酮组之间无显着量效差异。结论:清肺口服液黄酮类成分与利巴韦林相比有着相近或更好的疗效,可能与清肺口服液中黄酮类成分进入机体后,起到干预疾病的病变过程,通过影响NF-κB信号通路的调节、降低NF-κB蛋白表达量,有效减少机体细胞因子的合成与释放,改善小鼠肺组织中的炎症反应,达到减轻肺组织结构功能损伤的治疗效果。
任晓风[5]（2021）在《瑞德西韦体内外抗肠道病毒71型活性研究》文中进行了进一步梳理目的首先构建基于活病毒水平的体外抗肠道病毒71型（Enterovirus71,EV71）药物筛选模型,用于筛选FDA药物库中具有抗EV71潜力的药物。在此基础上,对优选化合物瑞德西韦展开活性评价,进一步探索其在细胞水平与动物水平的临床前药效学研究。方法1.选择合适的能够支持病毒复制且能对细胞产生明显细胞病变的细胞系,将生长状态良好的细胞按照一定的细胞密度接种于白色底透96孔板,采用不同滴度EV71病毒液感染不同细胞,每日观察细胞病变程度,采用Cell Titer-Glo?Luminescent细胞活力检测试剂盒检测细胞活力。对细胞接种数量、病毒感染剂量和感染时间进行交叉实验,确定适合小分子药物高通量筛选的参数。2.将上述确定的抗肠道病毒EV71小分子药物高通量筛选的参数用于FDA库化合物的体外抗病毒活性评价,以期发现潜在的候选活性小分子化合物,优选活性化合物瑞德西韦（Remdesivir,RDV）进一步验证抗EV71活性。3.采用不同浓度瑞德西韦（2.5、0.8、0.3、0.1、0.03、0μM）处理感染EV71的人横纹肌瘤细胞（RD）,分别作为2.5、0.8、0.3、0.1、0.03μM瑞德西韦组和病毒对照组,分别于30h、24h收样,采用q RT-PCR（Quantitative real-time PCR）、Western Blotting、免疫荧光实验技术,从RNA和蛋白水平对瑞德西韦体外抗EV71活性进行系统评价与验证。4.采用加药时序实验于病毒感染的不同阶段,0.8μM瑞德西韦处理感染EV71的RD细胞,3μM NITD008作为阳性对照,于30h收集胞内RNA,采用q RT-PCR法检测EV71 RNA表达。5.构建感染EV71的致死性1日龄ICR乳鼠模型,分为安慰剂组和瑞德西韦给药组（3mg/kg、1.5mg/kg组）,连续给药两周,观察并记录发病与生存情况。此外,采用q RT-PCR法检测组织病毒载量进一步评价其体内抗病毒能力。6.采用ADMET Predictor 8.5软件预测瑞德西韦血脑屏障渗透性,从定性和定量两方面预测该药透过血脑屏障的能力,对实验得出的结论进行初步验证,指明瑞德西韦作为抗肠道病毒药物的研发方向。结果1.优选对肠道病毒敏感细胞系RD细胞,接种100 TCID50病毒液,通过控制S/B值≥3、0.5≤Z′factor值≤1这两个关键参数,最终确定病毒感染后3天（72h）作为检测终点。确定适合肠道病毒EV71小分子药物高通量筛选的参数如下:细胞接种数量:1×105cells/孔;病毒感染剂量:100 TCID50;检测时间:感染后72h。2.基于上述构建成功的体外抗EV71药物筛选模型,筛选得到30个有良好抗EV71活性化合物,选取瑞德西韦,深入探索其对EV71的体内外抗病毒活性。3.与病毒对照组相比,30h时,不同浓度瑞德西韦（2.5、0.8、0.3、0.1、0.03μM）处理感染EV71的RD细胞,2.5、0.8、0.3、0.1μM药物处理组均能不同程度的降低胞内EV71 RNA的表达水平;24h时,Western Blotting检测结果表明,2.5、0.8、0.3、0.1μM呈浓度依赖性的方式抑制病毒蛋白VP1的表达;30h时,免疫荧光实验结果表明,2.5、0.8μM能显着抑制病毒蛋白VP1的表达。4.与病毒对照组相比,0.8μM瑞德西韦处理感染EV71的RD细胞,均能在病毒复制阶段显着抑制EV71 RNA表达水平。5.与安慰剂组相比,3mg/kg、1.5mg/kg药物处理组的小鼠生存率有一定改善,但无统计学意义;与安慰剂组相比,3mg/kg组的肺、肌肉组织病毒载量显着降低,而脑组织病毒载量没有下降。6.ADMET Predictor 8.5预测结果显示,1)定性预测结果Low（43%）,即瑞德西韦不易透过血脑屏障;2)定量预测结果为Log BB=-1.637,Log BB<-0.1,说明化合物的血脑屏障渗透性较低。结论基于RD细胞系成功构建体外抗EV71药物筛选模型,为实现高通量筛选抗EV71化合物,寻找潜在的抗EV71药物奠定基础。基于ICR乳鼠成功构建感染EV71的致死性模型,用于评价药物体内对病毒感染的疗效。瑞德西韦对以EV71为代表的肠道病毒具有良好的体外抗病毒活性,其主要在病毒复制阶段发挥抗病毒作用。瑞德西韦治疗后,乳鼠存活率有一定改善,感染乳鼠肺及肌肉组织中的病毒载量显着降低,提示其在动物水平有一定的治疗潜力。
孔少楠[6]（2020）在《私人诊所医生处方行为和利他性实验经济学研究 ——以青岛为例》文中认为研究背景私人诊所在我国医疗卫生体系中占有重要的地位,截至2014年,全国私人诊所数量达到149175家,占全国诊所数量的比例超过96%。私人诊所被广大人民群众接受的主要原因是此类诊所可及性好、患者就医方便且就医成本较低。但是,由于私人诊所未被纳入HIS等其他医疗IT系统管理,对私人诊所医生的诊疗行为以及私人诊所的管理一直处于卫生管理研究的边缘。医生的处方行为直接决定了医疗服务质量,因此是非常重要的的医疗服务环节。我国私人诊所的卫生服务市场与公立医院的卫生服务市场不同,很少能够纳入医保报销,因其受到支付方式、医疗服务范围、医生执业水平等因素的影响,医生处方不合理的现象极其常见。普通感冒是人民群众的常见病之一,虽然该病的发病率高且目前尚无特异性药物,但是普通感冒是自限性疾病,通常7天内可自愈。目前,基层医疗机构在普通感冒的治疗方面存在很多问题,主要问题是诊疗过程不规范、抗生素不规范使用、中成药不合理使用等。近年来,相关管理部门已经注意陆续出台了各种政策法规和监管措施来严格管理私人诊所的诊疗活动,希冀能够有效提高私人诊所的医疗服务质量,但是由于私人诊所缺乏具体的监管措施和手段,难以像对公立医疗机构那样对私人诊所进行管理。因此,通过对私人诊所医生诊疗行为的分析,探讨影响医生处方行为的因素,有助于政府优化相应的卫生政策,提高私人诊所的医疗服务质量。医疗服务及市场有两大特征,一个是不确定性,另一个是信息不对称性。信息不对称会在市场上出现诱导需求。经济学家发现,新古典经济学中的“理性人”假设不能解释真实的经济社会中的一切现象,尤其是医生的种种行为,需要新的理论对此进行解释。麦克圭尔提出了医生利他主义模型,认为医生的效用来自于三方面,分别是净收入、闲暇时间和对患者无效用的诱导。对前人研究相关文献进行分析后,我们发现,由于利他主义存在测量难度、田野实验的难度也远远大于实验室实验,因此目前对利他主义和医生诊疗行为之间的研究仍然较少:（1）对于医生利他性的研究主要是从理论研究方面展开,缺乏实证研究的数据支持;（2）目前研究很少聚焦医生利他主义与处方行为、其他医疗行为的关系,以及医生的社会偏好是否保持一致性;（3）医生的社会性利他性仅仅从利他/利己两个角度进行区分,不够细致。研究目的本研究的总体目标:采用田野实验的方法,以青岛市私人诊所为例,采用匿名审计的方式对私人诊所医生的诊疗行为进行实验,借助普通感冒观察私人诊所医生在诊疗过程中其中存在的问题,分析医生在社会规范下的利他水平、在医疗情境中的利他水平性别以及医生处方行为关系,探讨医生的社会利他水平对诊疗行为的影响,对现有的私人诊所医疗行为监管措施提出改善建议,促进全面健康水平的提升。本研究的具体目标为:（1）通过对私人诊所医生在普通感冒诊疗过程中的行为进行匿名审计实验,对医生具体的诊疗行为进行量化和评估,发现存在的问题,为卫生政策制定者和决策者优化和制定相关监管政策、优化监管手段提供决策依据。（2）分析不同性别的私人诊所医生在普通感冒疾病的诊疗行为上的差异,探索性别与医生行为之间的关系。（3）通过基于社会规范的利他主义实验对医生利他性进行评估,结合医疗情景下的医生利他水平,分析医生在社会规范下的利他水平与医疗情景下利他水平之间的关系。研究设计和研究方法本研究的对象为青岛市私人诊所以及诊所中的执业医生。从青岛市卫生和计划生育委员会官方网站正式注册的西医诊所中,随机化抽样选择133家诊所作为本研究对象。通过计量经济学中随机配对的方法,保证了实验过程中私人信息保护问题。实验设计（1）:匿名审计医生诊疗服务行为。本研究面向大学生进行招募,共招募了 36名女性大学生（17组试验人员+2位备份）作为审计人员。在正式实验之前,先对审计人员和其他工作人员进行规范化培训和预实验,确保审计员陈述普通感冒症状时能够严格按照拟定的台词进行陈述,并且与医生的沟通过程具有一致性,避免影响实验结果。在实验中,审计员假装是病人,到诊所自述自己的症状（同普通感冒）,记录医生提供医疗服务的过程,离开诊所后填写本研究的“病人评估问卷”。实验设计（2）:通过利他主义实验来观察医生的利他性。在本研究中,调查员扮演成普通感冒病人到私人诊所中就诊,在就诊结束后将预先留有“失主”信息以及其他物品的钱包悄悄放到诊所。我们根据医生是否与“失主”联系以及如何处理钱包中的现金来判断医生在利他主义程度,并将其分为在社会规范方面的纯粹利他组、自我利他组和利己组。同时与实验（1）中所表现出来的医生行为进行比较,分析三组医生行为差异。同时,在本研究中也分析了医生性别与处方行为之间的关系。本研究应用SPSS22.0（中文版）软件、MicrosoftOffice Excel 2007软件进行数据录入和统计分析,对于连续性的因变量采用方差分析,并一般线性回归模型进行分析,对于分类变量类型的因变量采用卡方检验,并建立logistic回归模型进行分析。研究结果（1）诊所诊疗服务中存在的问题私人诊所中医生在治疗普通感冒时,存在诊疗不规范和用药不规范现象。例如,在问诊过程中,询问患者是否咳嗽或者咳痰的医生比例低于50%,使用听诊器的医生比例不足20%,询问患者是否药物过敏的医生比例不足30%。虽然病人并不需要服用任何药品,但是开具药品的医生比例非常高。其中,开具药品的医生所占比例为88.72%,开具抗生素的医生所占比例为48.87%,开具中成药的医生所占比例为72.93%,开具西药的医生所占的比例为64.66%,为患者开具两种或两种以上药物的医生比例为70.68%。开具药品的医生比例高,但是提供药事服务的医生比例却不高,例如,告知病人用药方法的医生所占比例为64.66%;告知病人药物副作用的医生所占比例仅为9.02%,告知病人其他注意事项的医生所占比例为78.95%。诊所中存在大量的抗生素不合理使用的现象,48.87%的医生为患者开具了抗生素处方,平均每个医生开抗生素0.49±0.91种。医生所开具的抗生素分为四类,其中,头孢菌素类占比最高,为56.92%,其次是大环内酯类,占比为16.92%,再次为青霉素类,占比为13.85%,最次是喹诺酮类,占比为12.31%。没有医生为患者开具两类或两个以上的抗生素。本研究中,有1位医生为“患者”开具了利巴韦林,占医生总数的0.75%。本研究中,为“患者”开具中成药的医生为97位,占医生总数的72.93%。在本研究中,所有的医生均为西医,在为患者开具感冒类中成药时,实际上是不能够对患者进行“望、闻、听、切”的诊断的,从而不能辩证用药。同时,患者并没有提到心脑血管或者骨科方面的不适,但是部分医生为了患者开具了心脑系统的中成药以及骨科中成药,这属于明显的超范围用药。本研究中针对病人的最优治疗方案中是不需要开药的,但是88.72%的医生都为“患者”开具了药品,平均每位医生开药1.80土0.92种,平均每位医生开药的价格为38.35±25.19元,诊所中诱导需求现象严重。（2）利他主义与医生处方行为在社会规范下的利他主义实验（“丢钱包”）中,医生表现出了不同的利他性。在133家样本诊所中,有66家诊所打回电话,询问是否有人丢失了钱包,并在实验员的请求下将钱包及钱包内的东西寄回。有1家诊所打回电话,但要求“失主”上门领取钱包。利他主义可以分为自我利他主义（ego-altruism）和纯利他主义（pure-altruism）两种。自我利他主义（ego-altruism）是指个体同时关注自身和他人的利益。纯利他主义（pure-altruism）是指个体仅关注他人的利益。根据这个定义,我们将38家寄回钱包且将剩余现金也归还的医生作为纯利他组,28家寄回钱包但未归还现金以及1家要求“失主”上门领取钱包的医生（共计29位）作为自我利他组,66家诊所的医生作为利己组。分析结果显示,纯粹利他组、自我利他组和利己组医生在开药总种类、抗生素种类、药品总价格、抗生素药品价格方面的差异具有统计学意义。具体如下:对于是否开具抗生素,纯粹利他组、自我利他组和利己组医生两两比较,差异均具有统计学意义。纯粹利他组的表现优于利己组,利己组的表现由于自我利他组。对于开药总种类数,纯粹利他组和自我利他组的差异具有统计学意义（P<0.05）,纯粹利他组的表现优于自我利他组:纯粹利他组和利己组的差异不具有统计学意义（P=0.492）,自我利他组和利己组的差异较大但不具有统计学意义（P=0.065）。对于抗生素种类数,纯粹利他组和自我利他组的差异具有统计学意义（P<0.05）,纯粹利他组的表现优于自我利他组;纯粹利他组和利己组的差异较大但不具有统计学意义（P=0.056）,自我利他组和利己组的差异具有统计学意义（P<0.05）。对于药品总价格,纯粹利他组和自我利他组的差异具有统计学意义（P<0.05）,纯粹利他组的表现优于自我利他组;纯粹利他组和利己组的差异不具有统计学意义（P=0.686）,自我利他组和利己组的差异较大但不具有统计学意义（P=0.053）。对于抗生素药品价格,纯粹利他组和自我利他组的差异具有统计学意义（P<0.05）,纯粹利他组的表现优于自我利他组;纯粹利他组和利己组的差异不具有统计学意义（P=0.164）,自我利他组和利己组的差异具有统计学意义（P<0.05）。（3）性别与医生处方行为分析结果显示,男性医生和女性医生处方行为无显着差异。男性医生群体中开药医生占的比例90.91%（60/66）,女性医生群体中开药医生的比例86.57%（58/67）;男性医生群体中开抗生素类药品医生占的比例为50.00%（33/66）,女性医生群体中开抗生素类药品医生占的比例47.76%（32/67）;男性医生群体中开非抗生素类药品的比例为90.01%（60/66）,女性医生群体中开非抗生素类药品的比例83.58%（56/67）;男性医生群体中开中成药的比例为74.24%（49/66）,女性医生群体中开中成药的比例76.12%（51/67）。男性医生群体中开药总价格的均值为38.55±23.23元,女性医生群体中开药总价格的均值38.72±26.93元;男性医生群体中开抗生素类药品的均值为5.55±7.23元,女性医生群体中抗生素类药品的均值6.20±8.05元;男性医生群体中开非抗生素类药品价格的均值33.00±22.29元,女性医生群体中开非抗生素类药品价格的均值32.52±26.06元;男性医生群体中开中药类药品价格的均值15.88±19.35元,女性医生群体中开非抗生素类药品价格的均值15.64±16.75元。（4）利他主义与医生其他医疗行为本研究发现,医生医疗行为中的部分其他医疗行为与社会利他性具有相关性,纯粹利他组、自我利他组和利己组医生在患者就医经历的总体评分和向父母推荐该医生的可能性得分以及诊疗时长方面的差异具有统计学意义。患者在就医经历的总体评分和推荐可能性这两项的得分最能体现患者本次就医感受,我们对三组医生在这两方面得分进行比较,发现:患者在纯粹利他组医生诊所的就医经历总体评分为6.15±1.65分,患者在自我利他组医生诊所的就医经历总体评分为5.65±1.63分,患者在利己组医生诊所的就医经历总体评分为5.06±1.63分。患者对纯粹利他组医生诊所的推荐程度得分为5.42±2.17分,患者对自我利他组医生诊所的推荐程度得分为4.86±1.62分,患者在利己组医生诊所的推荐程度得分为4.34±1.90分。患者在纯粹利他组医生诊所的诊疗时长均值为9.21±3.38分钟,患者在自我利他组医生诊所的诊疗时长均值为7.12±3.45分钟,患者在利己组医生诊所的诊疗时长均值为7.27±4.05分钟。（5）性别与医生的其他医疗行为诊疗时长与患者就医满意度以及医生的利他偏好有一定的关系。我们对男女医生的诊疗时长进行比较,发现:患者在男性医生诊所的诊疗时长均值为7.06±3.87分钟,患者在女性医生诊所的诊疗时长均值为8.63±4.15分钟。对男女医生的诊疗时长进行方差分析,发现两组医生诊疗时长方面的差异具有统计学意义。结论与政策建议本研究通过实验经济学的方法,分析医生在社会规范下的利他水平、在医疗情境中的利他水平性别以及医生处方行为关系,探讨医生的社会利他水平对诊疗行为的影响,最终得出以下结论:（1）私人诊所医生对于普通感冒的诊疗过程有待规范,例如诊疗流程不规范、抗生素使用不规范、违规使用利巴韦林、引致需求明显等。（2）私人诊所医生的社会利他性与医疗情景下的利他性相关。具有纯粹利他偏好的医生在抗生素的使用、药品种类、药品价格、患者满意度、诊疗时长方面的表现优于具有自我利他偏好和利己偏好的医生。具有自我利他偏好的医生的患者满意度虽然高于具有利己偏好的医生,但是在抗生素的使用、药品种类、药品价格方面的表现劣于具有利己偏好的医生。（3）私人诊所医生的性别与医生的处方行为无关,但与诊疗时长相关,女性医生的诊疗时长长于男性医生。基于本研究结论,我们提出以下政策建议:（1）进一步加强对私人诊所的监督力度,推广使用匿名审计。（2）对现有医疗价格体制进行调整和优化。（3）在私人诊所中也引入商业医疗保险或者社保,通过第三方监督降低居民医疗成本。（4）加强对普通感冒正确治疗方式的培训和教育宣传,减少抗生素使用不规范的现象。（5）提高医生的社会利他性水平,促进患者的健康收益。
戴书颖[7]（2020）在《臭灵丹抗病毒作用活性评价及HPV16 E2基因变异与宫颈癌相关性研究》文中进行了进一步梳理【目的】臭灵丹是一种六棱菊属植物,作为民族植物药的代表在云南民间有着悠久的药用历史。臭灵丹及其所含化合物成分具有多种药理作用,尤其是在广泛抗病毒作用方面效果显着。本实验研究拟从三个方面探讨臭灵丹的抗病毒作用:1.通过对臭灵丹各样品抗Ⅱ型登革病毒（DENV-Ⅱ）的药效作用确认,筛选出具体的抗DENV-Ⅱ活性提取物;2.通过对臭灵丹酸衍生物体外抗流感病毒的药效作用确认,筛选出有活性的衍生物以确定其抗流感病毒谱;3.通过对臭灵丹体外抗冠状病毒的药效作用确认,筛选出有抗冠状病毒活性的臭灵丹化合物。以上研究旨在从臭灵丹及化合物,乃至衍生物中筛选出有效的抗病毒成分,从而为新型抗病毒药物的研发提供新的科学思路和药效学研究依据。【方法】1.臭灵丹各样品抗DENV-Ⅱ的作用（1）在细胞水平,通过观察细胞病变效应（CPE）测定臭灵丹各样品与病毒液混合后接种细胞（直接模式）和病毒吸附细胞后再加臭灵丹各样品（治疗模式）在5μg/mL和2.5μg/mL浓度下,在24h、48h和72h,各样品的抗病毒活性;（2）运用实时定量聚合酶链反应（qPCR）在直接模式和治疗模式下,检测臭灵丹各样品在24h、48h和72h,对DENV-Ⅱ复制的影响。2.臭灵丹酸衍生物抗流感病毒的作用在细胞水平,采用MTT比色法确定24种臭灵丹酸衍生物的半数有毒质量浓度（TC50）;通过CPE的测定,评价臭灵丹酸衍生物对甲型H1N1流感病毒的作用,并以选择指数（SI）筛选出有活性的衍生物,继而对它们的抗流感病毒谱进行确认。3.臭灵丹抗冠状病毒的作用在细胞水平,采用MTT比色法确定臭灵丹干膏粉及倍半萜类化合物的TC50;通过CPE的测定,评价臭灵丹干膏粉及倍半萜类化合物的抗冠状病毒作用,并以SI筛选出有抗冠状病毒活性的成分。【结果】1.臭灵丹各样品抗DENV-Ⅱ的作用（1）在细胞水平,直接模式下各样品浓度为5μg/mL时,与病毒对照组比较,种毒后48h,臭灵丹酸和利巴韦林的细胞病变程度低（P<0.01）;种毒后72h,臭灵丹挥发油、臭灵丹提取物硅胶分离第10段组份、臭灵丹提取物硅胶分离第70段组份、臭灵丹超临界提取物和冬青酸的细胞病变程度低（P<0.01）。当各样品浓度为2.5μg/mL时,与病毒对照组比较,种毒后72h,臭灵丹挥发油、臭灵丹提取物硅胶分离第70段组份、臭灵丹酸的细胞病变程度低（P<0.05）。治疗模式下各样品浓度为5μg/mL时,与病毒对照组比较,用药24h后,臭灵丹提取物硅胶分离第10段组份、臭灵丹提取物硅胶分离第70段组份、臭灵丹超临界提取物的细胞病变程度较低（P<0.05）,冬青酸及利巴韦林细胞的病变程度低（P<0.01）;用药48h后,臭灵丹提取物硅胶分离第10段组份、臭灵丹提取物硅胶分离第70段组份、冬青酸、臭灵丹酸和利巴韦林的细胞病变程度低（P<0.01）;用药72h后,臭灵丹提取物硅胶分离第10段组份的细胞病变程度低（P<0.01）,臭灵丹挥发油和臭灵丹酸的细胞病变程度低（P<0.05）。当浓度为2.5μg/mL时,与病毒对照组比较,用药72h后,臭灵丹提取物硅胶分离第70段组份、臭灵丹酸、臭灵丹二醇和利巴韦林的细胞病变程度低（P<0.05）。（2）实时定量聚合酶链反应（qPCR）结果显示:直接模式下种毒后24h,臭灵丹提取物硅胶分离第70段组份和利巴韦林抑制DENV-Ⅱ复制（P<0.05）;种毒后48h,臭灵丹挥发油、臭灵丹提取物硅胶分离第10段组份、臭灵丹超临界提取物、冬青酸和利巴韦林抑制DENV-Ⅱ复制（P<0.05）,种毒后72h,臭灵丹提取物硅胶分离第10段组份、臭灵丹提取物硅胶分离第70段组份和冬青酸抑制DENV-Ⅱ复制（P<0.05）。治疗模式下用药24h后,臭灵丹二醇抑制DENV-Ⅱ复制（P<0.01）;用药48h后,臭灵丹各样品（除臭灵丹提取物硅胶分离第10段组份外）和利巴韦林抑制DENV-Ⅱ复制（P<0.05）;用药72h后,各样品无抑制病毒复制的作用。2.臭灵丹酸衍生物抗流感病毒的作用MTT结果显示臭灵丹酸衍生物1-2、1-9和1-63的TC50分别为200μg/mL,459.5μg/mL 和 23.7μg/mL;半数抑制浓度（IC50）分别为 187μg/mL,132.8μg/mL,2.2μg/mL,SI指数分别为1.1、3.5和10.6,这三种衍生物在体外均显示抑制甲型H1N1流感病毒的作用;在抗流感病毒谱确认方面,臭灵丹酸衍生物1-2、1-9和1-63在体外仅对甲型H1N1流感病毒产生抑制效果,对甲型流感病毒Aichi株和甲型禽流感病毒H9N2禽类分离株没有显示抑制作用。3.臭灵丹抗冠状病毒的作用MTT结果显示臭灵丹干膏粉、臭灵丹酸和臭灵丹二醇的TC50分别为3440μg/mL,47.3μg/mL和455μg/mL,其中臭灵丹酸的 IC50 为 3.9μg/mL,SI 为12.1,在体外对冠状病毒HCoV-OC43有抑制作用,而臭灵丹干膏粉和臭灵丹二醇对病毒没有抑制作用。【结论】本研究对民族植物药臭灵丹体外抗DENV-Ⅱ、流感病毒和冠状病毒的抗病毒活性进行评价,结果表明臭灵丹在体外具有抗多种病毒的活性,臭灵丹提取物、臭灵丹的化合物成分乃至衍生物具有开发为抗病毒药物的潜力。
夏国美[8]（2020）在《建立发热伴血小板减少综合征患者预后预测模型及治疗方案评估》文中指出背景发热伴血小板减少综合征（SFTS）是2009年发现的由新型布尼亚病毒（SFTSV）感染引起的以发热、乏力、血小板减少、白细胞减少、胃肠道和中枢神经系统症状等为主要表现的新发传染病。SFTS病情变化快且病死率高,因此疾病早期判断预后十分重要。SFTS患者早期缺乏特征性的临床表现,且临床上与SFTS相关的死亡危险因素尚不十分明确。现阶段文献报道的几个与SFTS预后相关的预测模型均为单中心研究,缺乏可靠的数据验证。本研究拟从患者临床特征、实验室参数为切入点,分析它们与患者疾病转归的相关性,在此基础上建立预后相关的预测模型,采用多中心数据验证该模型的稳定性,并评估该模型对患者治疗方案的指导价值,为早期判断患者预后和优化治疗方案提供依据。目的建立评估SFTS病情严重程度及预后的可靠模型,在此基础上探索各种治疗方案的疗效。方法回顾性分析安徽医科大学第二附属医院（简称安医二附院）、安徽医科大学第一附属医院（简称安医一附院）和中国科技大学第一附属医院（简称中科大一附院）自2014年1月至2019年12月收治的SFTS确诊病例共377例,其中以安医二附院的161例患者作为建模组,以安医一附院和中科大一附院共216例患者作为验证组,分别观察患者的临床症状、体征,如中枢神经系统症状（Central nervous system symptoms,以下简称CNS症状）、消化道症状、呼吸道症状、有无出血倾向等各个脏器系统的临床特征,应用RT-PCR法测定患者SFTSV核酸,应用ELISA法检测SFTSV特异性Ig M和Ig G抗体,同时检测患者的血常规、生化、凝血功能等一般项目。根据SFTS疾病转归分为生存组与死亡组,分别比较两组间各项指标以及临床特征、病原学结果的差异,根据Logistic回归确立影响疾病预后的独立危险因素,基于这些危险因素建立患者预后预测模型,根据该模型将患者分为高危、中危、低危三个亚组,比较三组患者的疾病转归差异。同时分析验证组患者的临床特征和实验室数据,根据前述建立的预测模型将验证组分为高危、中危、低危三个亚组,比较这三组患者的疾病转归差异,同时将验证组与建模组各亚组疾病转归分别比较,验证模型的稳定性。此外,本研究根据不同亚组患者对利巴韦林、丙种球蛋白、抗生素的治疗反应,分析这些药物对不同危险分层患者疾病预后的影响,进一步评估该模型对患者治疗方案的指导意义。结果（1）建模组和验证组患者的临床基本特征,如性别、年龄、WBC、N、L、RBC、PLT、Ca2+、TBIL、ALT、AST、CK、PT-INR、AMY、SFTSV RNA等指标比较未见统计学差异,提示建模组与验证组数据来源均衡。（2）建模组单因素分析结果显示SFTS患者生存组与死亡组比较,两组间的年龄、RBC、Hb、PLT、Ca、Glu、e GFR、ALT、AST、LDH、PT-INR、DD二聚体、AMY、HPL、SFTSV特异性Ig M抗体、SFTSV RNA、并发胰腺炎、消化道出血、皮肤黏膜出血、CNS症状或者尿蛋白之间具有统计学差（P<0.05,OR值分别为1.054,0.425,0.973,0.963,0.023,1.122,0.979,1.003,1.001,1.001,74.745,1.094,1.001,1.000,0.343,2.028,4.655,8.205,6.042,168.000,5.261）;CNS症状与患者死亡结局具有强相关性。Logistic回归结果显示,年龄、SFTSV RNA、消化道出血是影响SFTS患者预后的独立危险因素,根据多因素分析结果建立公式:联合指标积分=年龄+10*SFTSV RNA（lg）+30*消化道出血,最佳截点值为118分,联合指标积分的AUC为0.859,灵敏度为0.962,特异度为0.677,联合指标积分118分以上为阳性,以下为阴性。（3）结合CNS症状和联合指标积分将患者分为三组,结果显示,联合指标积分和CNS症状同时阳性组（双阳性组）患者死亡率为79.3%,联合指标积分或CNS症状阳性组（单阳性组）死亡率为6.8%,联合指标积分与CNS症状同时阴性组（双阴性组）死亡率为0。（4）验证组联合指标积分AUC为0.897,灵敏度和特异度分别为0.805、0.882,验证组的双阳性、单阳性和双阴性组患者死亡率分别为84.8%、25%、2.19%。验证组与建模组中双阳性组、单阳性组、双阴性组两组间疾病转归分别比较,P值分别为0.569、0.020、0.423。（5）建模组与验证组数据汇总后整体分析结果显示,应用抗生素治疗的SFTS患者死亡风险降低,治疗组与未治疗组间存在显着统计学差异（P<0.001）,而两组间利巴韦林、丙种球蛋白未见统计学差异（P值分别为0.757和0.127）。亚组分析显示,单阳性组患者应用利巴韦林与抗生素治疗后死亡风险均降低（P值分别为0.006和0.000）,且无论是否继发感染或粒细胞缺乏表现,治疗组与未治疗组比较均有统计学差异（P值分别为0.045和0.003）,而在双阳性组和双阴性组,利巴韦林和抗生素治疗组与未治疗组间均未显示统计学差异;在各亚组患者中,丙种球蛋白治疗组与未治疗组比较均未显示统计学差异。结论（1）基于患者的联合指标积分与CNS症状所建立的新型SFTS预后预测模型,建模组与验证组预测结果一致,提示该模型高效稳定,为早期判断患者预后提供了一种实用方法。（2）利巴韦林和抗生素治疗仅可影响单阳性组患者的疾病转归,不能影响双阳性和双阴性组患者的疾病转归,提示该模型稳定可靠且对治疗方案的选择有一定的指导价值。
郑蕊[9]（2020）在《中西药联用临床安全性评价“征靶关联法”的探索及验证》文中研究表明随着中医药在世界范围内认可度的不断提升,中西药联用的情况越来越普遍,但风险未知。现有针对中西药联用临床安全性研究,关于临床特征与靶点机制的研究相对独立,未能形成有效关联。如仅从药物-临床特征进行研究,干扰因素众多,会出现归因不清的情况;仅从药物-内在机制研究,来自实验室的数据难以直接助力临床决策。如何整合资源,建立可关联临床特征与靶点机制的中西药联用临床安全性评价方法,是目前亟待进行的工作。目的:基于中西药联用临床安全性信息评价,从临床特征与靶点机制关联角度,探索建立中西药联用临床安全性评价方法——“征靶关联法”,用以提示中西药联用风险。从临床上常见、易出现风险的中西药注射剂联用切入,以喜炎平（Xiyanping,XYP）与利巴韦林（Ribavirin,RB）联用的临床安全性评价为实例,初步验证该方法的可行性。方法:1.中西药联用临床安全性信息评价系统收集《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险目录—中成药部分》（2019年）中涉及的中药独家品种与中药注射剂的说明书。按照《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》、《中成药非处方药说明书规范细则》等相关管理条例的要求,对联用临床安全性信息报告情况进行评价及问题分析。2.“征靶关联法”的探索建立阐释中西药联用安全性评价方法构建思路。从临床特征与靶点机制关联角度,建立“征靶关联法”用于中西药联用临床安全性评价,提示用药风险。探讨“征靶关联法”构成要素、主要特点及实施基础。3.“征靶关联法”应用实例3.1 喜炎平与其他药品联用影响不良反应严重程度的因素识别及分析选取2004年1月至2017年12月间我国自发呈报系统中XYP所有信息。运用单因素方差分析、多因素方差分析、倾向性评分匹配分析集成方法,分析年龄、性别、种族、体重、药物联用等因素对不良反应（Adverse drug reactions,ADRs）严重程度影响。运用变量投影重要性技术（VIP技术）分析影响因素对ADRs严重程度的贡献强度及方向。3.2构建喜炎平-利巴韦林联用临床安全性信息多元证据体以个案报告、随机对照试验、自发呈报系统、医院集中监测试验四大部分数据为来源。运用BCPNN法、Meta分析和传统频数法,分析联用药物-症状联系强度、原发病、ADRs发生率等关键临床特征,构建中西药联用临床安全性信息多元证据体。3.3喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹的特征-靶点关联对比分析以RB及XYP主要成分、皮疹为关键词,系统检索文献、药物（疾病）靶点数据库,获得XYP-RB干预皮疹靶点,以Venn图形式表示。使用DAVID、KEGG数据库、Cytoscape 3.7.2软件,对XYP-RB联用调控皮疹靶点群、XYP/RB调控皮疹靶点群、XYP-RB共同作用靶点群,四部分靶点进行功能注释（GO分析）与通路富集（KEGG分析）,对比靶点群生物功能及通路分布,分析联用调控皮疹的可能机制。3.4喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应（皮疹）实验及机制探索小鼠尾静脉分别注射250mg/kg、500mg/kg剂量的XYP,100mg/kg、150mg/kg剂量的RB及交叉联用,以0.8%伊文思蓝为指示剂,给药30 min后对小鼠耳廓蓝染面积进行评分,留取血清、耳组织。48h后,定量测定耳组织伊文思蓝渗出量。采用Luminex多因子检测技术检测血清中细胞因子IL-1β、IL-2、IL-4、L-5、IL-6、CXCL1、IFN-γ、TNF-α的表达。RT-PCR技术检测耳组织中靶蛋白Fas及Caspase 8的mRNA表达,初步探索XYP-RB联用调控类过敏反应机制。结果:1.说明书关于中西药联用临床安全性信息评价共收集692篇中药独家品种说明书。其中21篇注射剂说明书中,95.2%对药物相互作用标注尚无相关信息,4.8%未做相关标注。仅5.2%的非注射剂说明书提示药物相互作用。71.3%说明书对有毒药物、96.3%对配伍禁忌未做相关提示。64.6%说明书对ADRs标注尚不明确,且20.0%对ADRs发生率描述不规范。共收集138篇中药注射剂说明书（52种）。81.9%说明书标注尚无相互作用信息,0.7%标注尚不明确,仅17.4%说明书进行了相关描述。涉及十八反、十九畏使用禁忌的说明书普遍未做提示（75.0%）。18.1%说明书对ADRs标注为尚不明确,且20.2%对ADRs发生率描述不规范。现有中成药说明书关于中西药联用临床安全性信息严重缺失,ADRs、特殊人群用药、禁忌报告等基础信息普遍不明确,针对性研究不足。现有研究方法对临床特征与靶点机制的关联缺失,尚不能满足临床实际需求。2.“征靶关联法”的探索建立“征靶关联法”是指在中西药联用临床安全性评价过程中,通过关联临床特征与靶点机制,来提示联用风险的临床安全性评价方法。构成要素包括风险识别-特征提取-征靶关联-实验验证。其特点是通过对多来源临床数据的系统分析,从作用靶点角度,关联外象表现与内在机制,来评价中西药联用临床安全性。全面高质量的数据来源、多学科团队的技术合作是该方法的实施基础。3.“征靶关联法”应用实例基于自发呈报系统,共纳入26317例XYP相关ADRs。年龄、RB联用是ADRs严重程度的影响因素。单用XYP出现ADRs的严重程度倾向于一般。年龄与联用共同纳入VIP分析中,0-6岁患者倾向于出现一般ADRs,40岁以上患者倾向于严重ADRs。对于0-40岁患者,XYP-RB联用倾向于发生严重ADRs（VIP值>1且相关系数>0）。识别出XYP-RB联用是ADRs严重程度的影响因素且ADRs倾向于严重（0-40岁）。个案报道、医院集中监测未有相关报告,随机对照试验均为低质量研究且存在偏倚风险。多元证据体提示,在小儿轮状病毒性肠炎、上呼吸道感染、小儿上呼吸道感染中,联用不影响RB的ADRs发生率。联用降低了 RB在小儿手足口病（RR=0.52,95%CI=0.36-0.75,P=0.0005）、小儿病毒性肺炎（RR=0.36,95%CI=0.14-0.95,P=0.04）的 ADRs 发生率。小儿手足口病属超说明书用药,涉及ADRs 比重最高。在10-15mg/kg RB与5-10mg/（kg·d）XYP,每日一次条件下,出现ADRs 比例最高,联用组56.9%ADRs为皮肤及其附件反应。皮肤及其附件反应与XYP-RB联用显示强相关E（ICij）=0.70。59.1%ADRs报告在首次联用中出现,其中57.3%表现为皮疹（82.5%）、瘙痒（17.5%）。皮疹为XYP-RB联用主要的临床特征且符合类过敏反应特点。XYP与RB共同调控皮疹靶点有21个。代谢在各靶点谱作用中所占比例最高（58.33%、31.33%、58.82%、60.00%）,可能是 XYP-RB 联用的关键生物功能。XYP 与RB特异性调控皮疹增加了信号转导、蛋白代谢等功能。各部分靶点群在炎症（23.07%以上）、凋亡（53.33%以上）相关通路富集比重较高。单药还可特异性激活HIF-1信号通路、癌症中的MicroRNAs等通路。XYP与RB联用可能是通过在代谢生物功能中的叠加作用,增强调控炎症和凋亡相关通路,同时,可能调控更广泛的靶点通路谱,引发皮疹等ADRs。在类过敏反应实验中,XYP、RB组无血管渗出反应或轻微,联用可见血管通透性显着增高,但耳重未见明显变化。IL-1β与IL-2表达低于检测限度,TNF-α、IFN-γ、CXCL1、IL-5、IL-4给药组与空白组比较,无显着性差异。IL-6在给药组表达均高于空白组（P<0.05）,单用组与联用组比较无显着性差异。与空白组比较,250 mg/kg XYP+150 mg/kg RB组FasmRNA,有显着性升高（P<0.05）,单用组与联用组比较无显着性差异。与空白组比较,250 mg/kg XYP+150mg/kg RB组Caspase 8 mRNA表达有升高趋势,但无显着性差异。结论:本研究在中西药联用临床安全性信息报告分析基础上,从临床特征与靶点机制关联角度,提出“征靶关联法”评价中西药联用临床安全性的观点。将该方法应用于XYP-RB联用临床安全性评价,发现联用可能通过调控IL-6及Fas相关炎症、凋亡通路,导致血管通透性改变,引发类过敏反应,与临床特征皮疹相符,提示XYP-RB联用风险。初步体现了该方法的可行性。
赵川中[10]（2020）在《大城市周边小城镇空间发展策略研究 ——以天津青光镇为例》文中研究说明从广泛联系农村地区,到减缓“民工潮”社会压力,再到带动“三农”领域发展,我国小城镇所发挥的价值也跟随城镇化的深入而逐渐提升,成为了推动新型城镇化的重要载体。然而,我国小城镇在类型、规模、所处城镇化阶段等方面千差万别。从小城镇发展动力上来看,传统的小城镇通过连接农村来提供商贸服务功能,工业型小城镇通过利用资源和区位优势提供产业带动功能,城郊型小城镇通过承接大城市外溢提供疏散功能,旅游型小城镇通过开发自然风景资源提供游憩功能,小城镇这一概念的丰富性决定了在研究中不能将其一概而论。“几个村庄凝聚成可自给自足城邦之时,便是城市形成之时。其初衷是为了生存,其持续动力是人们对美好生活的追求”1,亚里士多德这一本源性的阐述解释了城市存在的本质,而城市因规模过大产生负面效应的时候,便会有居民考虑离开大城市。目前,城镇化率较高的大城市在空间上正由增量扩张转向存量挖掘,城市中心城区边界扩张并涵盖郊区的速度逐渐放缓,大城市之于其周边小城镇的空间关系也由吞并向各自独立转变。这些未被内化为城市中心区的小城镇在发展动能上面临着被动增长推力减少和主动发展经验不足的挑战,在空间上面临着空间发展分散、设施不够均好、城乡二元分化等问题。本论文正是以大城市周边这一地理区位共性入手,探寻该类小城镇所面临的问题,并在研究影响因素的基础上提出空间发展策略。为了明晰我国大城市周边小城镇的发展状态,本研究采取了问卷和实地踏勘相结合的调查方法,并系统盘点我国小城镇因毗邻大城市,而出现的无序、分散的典型空间特征。并通过遥感数据揭示背后的空间形态原因,包含组团不紧凑导致服务设施效率低下、土地所有权差异诱发“贴边”建设、管控引导不够致使组团缺乏协同、城乡观念差异分化造成居民生活空间分化。为提高策略制定的针对性和可实施性,本研究采取了指标选取、体系构建、赋值研究的方法,将重点、难点进行析出。最终,提出了四大空间发展策略:一、转变空间发展思路,镇、村统筹考虑;二、面向实施管理,宏观目标和发展路径并重;三、倡导价值观的多元化,塑造和谐共融的城乡风貌;四、注重历史记忆的传承,强化居民归属感。在实证研究上选取天津市北辰区青光镇,在研究该镇自1984年以来的空间演进规律后,进行了四大空间发展策略的适用性分析,最后在国土资源评价、空间结构、生态网络、组团结局、公共空间等方面提出了具体策略。期望通过本研究为当下大城市周边小城镇的空间发展有一定的指导意义。
二、科研能力评价的韦林分布模型研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、科研能力评价的韦林分布模型研究（论文提纲范文）
（1）戊肝病毒新型复制子细胞系及沙鼠感染模型的建立与应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 文献综述 |
| 1 戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus,HEV)分子生物学概述 |
| 1.1 病毒基因组 |
| 1.2 HEV蛋白功能 |
| 1.2.1 ORF1 蛋白 |
| 1.2.2 ORF2 蛋白 |
| 1.2.3 ORF3 蛋白 |
| 2 戊型肝炎病毒(HEV)流行情况概述 |
| 2.1 HEV的地理分布情况 |
| 2.2 HEV跨物种传播情况 |
| 2.3 HEV慢性感染情况 |
| 3 HEV细胞培养体系及入侵机制研究进展 |
| 3.1 HEV感染性克隆的研究进展 |
| 3.2 HEV细胞培养体系研究进展 |
| 3.3 HEV入侵机制 |
| 4 HEV动物感染模型研究进展 |
| 4.1 非人灵长类HEV感染模型 |
| 4.2 鼠类HEV感染模型 |
| 4.2.1 肝脏人源化小鼠感染模型 |
| 4.2.2 大鼠感染模型 |
| 4.2.3 沙鼠感染模型 |
| 4.3 猪HEV感染模型 |
| 4.4 新西兰大白兔HEV感染模型 |
| 4.5 鸡HEV感染模型 |
| 第二部分 研究内容 |
| 第一章 HEV RNA复制子细胞系的建立与鉴定 |
| 1 引言 |
| 2 设计思路 |
| 3 实验材料 |
| 3.1 细胞、菌株、抗体、HEV感染性克隆等材料 |
| 3.2 主要试剂与溶液 |
| 3.2.1 转染及细胞培养实验相关试剂 |
| 3.2.2 分子克隆实验相关试剂 |
| 3.2.3 Western Blot实验相关试剂 |
| 3.2.4 其他试剂 |
| 3.3 试剂与溶液配制 |
| 3.3.1 免疫荧光实验相关试剂的配制 |
| 3.3.2 蛋白电泳实验相关试剂的配制 |
| 3.3.3 Northern Blot相关试剂的配制 |
| 3.3.4 细菌培养相关试剂的配制 |
| 4 实验方法 |
| 4.1 HEV复制子载体p6-EGFPZeocin(p6-EZ)的构建 |
| 4.1.1 融合PCR |
| 4.1.2 DNA琼脂糖胶回收方法 |
| 4.1.3 酶切PCR融合产物和载体并用T4 DNA酶连接 |
| 4.1.4 重组质粒的筛选与鉴定 |
| 4.2 HEV复制子载体p6-EZ的线性化及体外转录 |
| 4.3 Northern Blot检测HEV复制子p6-EZ细胞系 |
| 4.3.1 Trizol法提取RNA |
| 4.3.2 Notthern Blot的操作方法 |
| 4.4 间接免疫荧光检测 |
| 4.5 Western Blot的操作方法 |
| 4.6 细胞传代的操作方法 |
| 4.7 Lipo3000 转染操作方法 |
| 5 实验结果与分析 |
| 5.1 构建基因3型HEV复制子p6-EGFAZeocin(p6-EZ)载体 |
| 5.2 以HEV复制子p6-EZ为模板进行体外转录 |
| 5.3 HEV复制子细胞系的筛选及阳性率鉴定 |
| 5.4 RNA水平上证明细胞系中存在HEV复制子 |
| 5.4.1 Northern Blot检测细胞系中存在HEV复制子的基因组RNA |
| 5.4.2 IFA检测到HEV复制子细胞系中存在双链RNA(dsRNA) |
| 5.5 蛋白水平上证明细胞系中存在HEV复制子 |
| 5.6 HEV复制子细胞系稳定性检测 |
| 6 讨论 |
| 第二章 基因3 型HEV沙鼠感染模型的建立 |
| 1 引言 |
| 2 设计思路 |
| 3 实验材料 |
| 3.1 细胞、小分子抑制剂、HEV活病毒及实验动物 |
| 3.2 主要试剂与溶液 |
| 4 实验方法 |
| 4.1 动物实验 |
| 4.1.1 沙鼠肝内接种“加帽”的基因3型HEV RNA |
| 4.1.2 沙鼠灌胃接种基因3 型rHEV |
| 4.1.3 腹腔接种rHEV导致沙鼠感染并导致肝脏出现病理损伤 |
| 4.1.4 基因3 型HEV沙鼠感染模型测试利巴韦林和干扰素抗病毒效果 |
| 4.1.5 沙鼠肝内接种“加帽”的基因 1 型和基因 4型HEV RNA |
| 4.2 Trizol法提取RNA |
| 4.3 RT-qPCR检测方法 |
| 4.4 组织学与免疫组织化学评价(IHC) |
| 5 实验结果与分析 |
| 5.1 肝内接种“加帽”的HEV RNA导致沙鼠感染 |
| 5.1.1 鉴定体外转录获得的HEV RNA质量 |
| 5.1.2 肝内接种“加帽”HEV RNA导致沙鼠粪便排毒和内脏器官感染 |
| 5.1.3 肝内接种“加帽”HEV RNA导致沙鼠血清中HEV IgG抗体转阳 |
| 5.1.4 肝内接种“加帽”HEV RNA后,在肝脏中检测到HEV活病毒 |
| 5.1.5 沙鼠感染HEV导致肝脏出现病理损伤 |
| 5.2 灌胃接种rHEV导致沙鼠感染并出现肝脏病理损伤 |
| 5.3 腹腔接种rHEV导致沙鼠感染 |
| 5.3.1 腹腔接种rHEV导致沙鼠粪便排毒和内脏器官的感染 |
| 5.3.2 腹腔接种rHEV导致沙鼠血清中HEV IgG抗体转阳 |
| 5.3.3 腹腔接种rHEV导致沙鼠肝脏出现病理损伤 |
| 5.3.4 腹腔接种rHEV沙鼠肝脏研磨液中检测到HEV活病毒 |
| 5.4 HEV沙鼠感染模型评价利巴韦林和干扰素的抗病毒效果 |
| 5.4.1 沙鼠感染HEV早期,利巴韦林和干扰素的抗病毒效果 |
| 5.4.2 当体内HEV强感染时,利巴韦林和干扰素的抗病毒效果 |
| 5.5 沙鼠肝内接种基因4型HEV“加帽”RNA导致感染 |
| 6 讨论 |
| 第三章 HEV感染抑制Ⅰ型干扰素信号通路激活 |
| 1 引言 |
| 2 设计思路 |
| 3 实验材料 |
| 3.1 细胞、质粒、抗体 |
| 3.2 主要试剂与溶液 |
| 4 实验方法 |
| 4.1 动物实验 |
| 4.2 Western Blot的操作方法 |
| 4.3 Trizol法提取RNA |
| 4.4 RT-qPCR检测方法 |
| 4.5 组织学与免疫组织化学评价(IHC) |
| 5 实验结果与分析 |
| 5.1 TBK1 抑制剂对S10-3-EZ中 HEV复制子的影响 |
| 5.2 TBK1 抑制剂对HEV活病毒感染的影响 |
| 5.3 Ⅰ型干扰素通路对S10-3-EZ中 HEV复制子的影响 |
| 5.4 S10-3-EZ和S10-3 天然免疫应答的差异 |
| 5.5 TBK1 小分子抑制剂对HEV在沙鼠体内感染的影响 |
| 6 讨论 |
| 第四章 HEV抗病毒药物高通量筛选及药物抗病毒机制初探 |
| 1 引言 |
| 2 设计思路 |
| 3 实验材料 |
| 3.1 细胞与siRNA |
| 3.2 主要试剂与溶液 |
| 4 实验方法 |
| 4.1 Trizol法提取RNA |
| 4.2 RT-qPCR检测方法 |
| 5 实验结果与分析 |
| 5.1 IFN-α在两种HEV复制子细胞系中的抗病毒作用 |
| 5.2 利巴韦林在两种HEV复制子细胞系中的抗病毒作用 |
| 5.3 siRNA在 HEV复制子细胞系中的抗病毒作用 |
| 5.4 利用HEV复制子细胞系对小分子抑制剂库进行高通连筛选 |
| 5.5 HSP90 抑制剂在HEV复制子细胞系中的抗病毒作用 |
| 5.6 HSP90 小分子抑制剂导致ORF1 降解 |
| 6 讨论 |
| 第五章 通过沙鼠感染模型评价抗病毒药物对HEV的抑制作用 |
| 1 引言 |
| 2 设计思路 |
| 3 实验材料 |
| 3.1 细胞、小分子抑制剂和实验动物 |
| 3.2 主要试剂与溶液 |
| 4 实验方法 |
| 4.1 动物实验 |
| 4.1.1 测试NVP-HSP90 抑制沙鼠体内HEV感染的最低有效剂量 |
| 4.1.2 优化NVP-HSP90 治疗HEV在沙鼠体内感染的用药顺序 |
| 4.1.3 测试HEV在沙鼠体内强烈感染时NVP-HSP90 的抗病毒效果 |
| 4.1.4 测试NVP-HSP90 抑制基因4型HEV在沙鼠体内感染的效果 |
| 4.2 Trizol法提取RNA |
| 4.3 RT-qPCR检测方法 |
| 5 实验结果与分析 |
| 5.1 优化NVP-HSP90 治疗沙鼠感染HEV的给药剂量 |
| 5.2 HEV在沙鼠体内强烈感染时NVP-HSP90 的治疗效果 |
| 5.3 检测抗病毒药物对沙鼠感染基因4 型HEV的治疗作用 |
| 6 讨论 |
| 全文总结 |
| 结论和创新点 |
| 参考文献 |
| 附录一 缩略词表 |
| 附录二 主要成果情况 |
| 个人简介 |
| 致谢 |
（2）抗寨卡病毒和登革病毒药物筛选体系建立及DAA药物的药效评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 寨卡病毒和登革病毒的流行与危害 |
| 1.1.1 寨卡病毒发现与流行 |
| 1.1.2 登革病毒起源与流行 |
| 1.1.3 寨卡病毒和登革病毒的危害与防控 |
| 1.2 寨卡病毒和登革病毒的病原学特征 |
| 1.2.1 寨卡病毒和登革病毒的基因组学 |
| 1.2.2 寨卡病毒和登革病毒的生命周期 |
| 1.3 寨卡病毒和登革病毒潜在的药物治疗靶点 |
| 1.3.1 寨卡病毒和登革病毒关键蛋白的结构功能与药物靶点 |
| 1.3.2 HCV药物靶点 |
| 1.4 直接作用抗病毒药物 |
| 1.5 计算机辅助药物筛选方法 |
| 1.6 体外药物筛选的方法 |
| 1.7 研究目的和意义 |
| 1.8 研究技术路线 |
| 第二章 抗登革病毒和寨卡病毒药物筛选方法建立 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与仪器 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 主要试剂 |
| 2.2.3 主要仪器 |
| 2.2.4 主要试剂配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 BHK-21和C6/36细胞的培养 |
| 2.3.2 ZIKV和DENV2病毒的培养 |
| 2.3.3 构建Real Time PCR绝对定量标准曲线法检测病毒载量 |
| 2.3.3.1 方法原理与引物 |
| 2.2.3.2 提取病毒RNA |
| 2.2.3.3 一步法反转扩增目的片段 |
| 2.2.3.4 目的片段回收纯化 |
| 2.2.3.5 CaCl_2法制备感受态细胞 |
| 2.2.3.6 TA克隆 |
| 2.2.3.7 提取质粒DNA |
| 2.2.3.8 建立探针法绝对定量PCR标准曲线 |
| 2.3.4 BHK-21细胞生长规律 |
| 2.3.4.1 CCK-8原理及方法 |
| 2.3.4.2 细胞生长规律 |
| 2.3.5 病毒与细胞的最适感染复数 |
| 2.3.6 阳性化合物利巴韦林的细胞毒性测定 |
| 2.3.7 阳性化合物利巴韦林对病毒的抑制作用 |
| 2.3.7.1 .药物对病毒复制的抑制 |
| 2.3.7.2 药物作用后的病毒载量检测 |
| 2.3.8 阳性化合物的选择指数测定 |
| 2.4 结果分析 |
| 2.4.1 ZIKV和DENV2的cDNA质粒标准品及qRT-PCR标准曲线法 |
| 2.4.2 BHK-21细胞生长特性 |
| 2.4.3 确定最适感染复数 |
| 2.4.4 阳性化合物利巴韦林抗ZIKV和DENV2活性 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 候选DAA化合物与寨卡病毒和登革病毒靶标蛋白的分子对接 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 实验研究对象 |
| 3.2.2 主要数据分析方法 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 靶标蛋白生物信息学分析 |
| 3.3.2 靶标蛋白三级结构比对分析 |
| 3.3.3 靶标蛋白系统发育分析 |
| 3.3.4 候选DAA化合物与ZIKV和DENV2靶标蛋白分子对接 |
| 3.3.5 待测DAA化合物与ZIKV和DENV2靶标蛋白相互作用分析 |
| 3.4 结果分析 |
| 3.4.1 靶标蛋白及DAA药物的确定 |
| 3.4.2 靶标蛋白的理化性质 |
| 3.4.3 靶标蛋白的疏水性质 |
| 3.4.4 靶标蛋白的二级结构 |
| 3.4.5 靶标蛋白的三级结构比对 |
| 3.4.6 靶标蛋白的系统发育 |
| 3.4.7 候选DAA化合物与ZIKV和DENV2的分子对接 |
| 3.4.8 待测DAA化合物与ZIKV和DENV2的相互作用 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 待测DAA化合物抗寨卡病毒和登革病毒的药效评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与仪器 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 主要试剂 |
| 4.2.3 主要仪器 |
| 4.2.4 主要试剂配制 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 待测DAA化合物的细胞毒性测定 |
| 4.3.2 待测DAA化合物对病毒的抑制作用 |
| 4.3.3 待测DAA化合物的选择指数测定 |
| 4.3.4 待测DAA化合物抗病毒最适药物浓度确定 |
| 4.3.5 最适药物浓度对药物作用时间依赖性分析 |
| 4.3.6 最适药物浓度对病毒感染时间依赖性分析 |
| 4.3.7 最适药物浓度对病毒感染剂量依赖性分析 |
| 4.3.8 多靶点联合用药分析 |
| 4.4 结果分析 |
| 4.4.1 待测DAA化合物抗ZIKV和DENV2活性 |
| 4.4.2 待测DAA化合物抗病毒最适药物浓度确定 |
| 4.4.3 最适药物浓度的药物作用时间依赖性 |
| 4.4.4 最适药物浓度的病毒感染时间依赖性 |
| 4.4.5 最适药物浓度的病毒感染剂量依赖性 |
| 4.4.6 多靶点联合用药效果 |
| 4.5 讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 结论 |
| 5.1 建立抗寨卡病毒和登革病毒药物筛选体系 |
| 5.2 候选DAA化合物与寨卡病毒和登革病毒靶标蛋白的分子对接 |
| 5.3 待测DAA化合物抗寨卡病毒和登革病毒药物效果评价 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 A 攻读硕士期间发表的论文 |
（3）铜绿假单胞菌群体感应抑制剂筛选及其作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 铜绿假单胞菌概述 |
| 1.2 铜绿假单胞菌耐药性 |
| 1.3 铜绿假单胞菌毒力因子 |
| 1.4 铜绿假单胞菌群体感应系统 |
| 1.5 群体感应抑制剂研究现状 |
| 1.5.1 植物来源 |
| 1.5.2 动物来源 |
| 1.5.3 微生物来源 |
| 1.5.4 化学合成来源 |
| 1.6 本课题的研究目的、意义及研究内容 |
| 1.6.1 研究目的、意义 |
| 1.6.2 研究内容 |
| 第2章 PAO1群体感应抑制活性化合物初筛 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 供筛化合物 |
| 2.1.2 菌株 |
| 2.1.3 培养基配制 |
| 2.1.4 溶液配制 |
| 2.1.5 主要试剂 |
| 2.1.6 主要仪器 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 PAO1在LB培养基中的生长状况测定 |
| 2.2.2 PAO1在M9-腺苷培养基中的生长状况测定 |
| 2.2.3 数据分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 PAO1群体感应抑制活性化合物复筛 |
| 3.1 材料 |
| 3.1.1 样品化合物 |
| 3.1.2 菌株 |
| 3.1.3 培养基配制 |
| 3.1.4 溶液配制 |
| 3.1.5 主要试剂 |
| 3.1.6 主要仪器 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 绿脓菌素定量检测 |
| 3.2.2 胞外蛋白酶、核苷水解酶检测 |
| 3.2.3 生物膜定量检测 |
| 3.2.4 秀丽隐杆线虫同期化 |
| 3.2.5 秀丽隐杆线虫Fast killing感染试验 |
| 3.2.6 秀丽隐杆线虫Slow killing感染试验 |
| 3.2.7 数据分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 绿脓菌素定量检测结果 |
| 3.3.2 胞外蛋白酶、核苷水解酶检测结果 |
| 3.3.3 生物膜定量检测结果 |
| 3.3.4 活性化合物对PAO1感染线虫的保护活性 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 利巴韦林、二甲硝唑抑制PAO1群体感应的作用机制研究 |
| 4.1 材料 |
| 4.1.1 样品化合物 |
| 4.1.2 菌株 |
| 4.1.3 仪器培养基、试剂 |
| 4.1.4 引物 |
| 4.1.5 主要仪器 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 实验样品前处理 |
| 4.2.2 细菌总RNA提取和浓度检测 |
| 4.2.3 文库构建、信息分析 |
| 4.2.4 差异表达基因(Differentially Expressed Gene,DEG)检测 |
| 4.2.5 GO功能、KEGG富集分析及DEG聚类 |
| 4.2.6 差异表达基因qPCR验证 |
| 4.2.7 数据分析 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 利巴韦林作用下PAO1转录组测序结果 |
| 4.3.2 qPCR验证利巴韦林作用下QS调控基因差异表达结果 |
| 4.3.3 二甲硝唑作用下PAO1转录组测序结果 |
| 4.3.4 qPCR验证二甲硝唑作用下QS调控基因差异表达结果 |
| 4.4 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录1 富际生物RNA提取试剂盒 |
| 攻读硕士学位期间发表论文及科研成果 |
| 致谢 |
（4）基于NF-κB信号通路探究清肺口服液黄酮类成分抗RSV的效应机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部份 基础研究 |
| 1 传统中医学对现代病毒性肺炎的探讨 |
| 1.1 中医学对RSV肺炎的概述 |
| 1.2 中医学对肺炎喘嗽的文献研究 |
| 1.3 中医学对肺炎喘嗽的病因病机概述 |
| 1.4 中医学对肺炎喘嗽的治疗概述 |
| 1.5 现代中医对RSV肺炎的诊治现况 |
| 1.6 清肺口服液的临床运用 |
| 2 现代医学对RSV肺炎的认识与现况 |
| 2.1 呼吸道合胞病毒的认识 |
| 2.2 呼吸道合胞病毒肺炎 |
| 2.3 现代医学对RSV的治疗概述 |
| 2.4 RSV疫苗的研制现况 |
| 2.5 RSV与NF-κB信号通路研究概况 |
| 第二部分 实验研究 |
| 1 材料 |
| 1.1 实验动物造模 |
| 1.2 病毒复苏后增量 |
| 1.3 干预药物 |
| 1.4 实验试剂 |
| 1.4.1 主要实验用品来源 |
| 1.4.2 主要试剂配置比例 |
| 1.5 实验设备 |
| 2 方法 |
| 2.1 呼吸道合胞病毒的采集与接种 |
| 2.1.1 培养细胞技术 |
| 2.1.2 接种RSV病毒 |
| 2.2 收集RSV病毒并检测其毒力 |
| 2.2.1 收集RSV病毒 |
| 2.2.2 稀释RSV病毒原液 |
| 2.2.3 病毒TCID50测定毒力 |
| 2.3 取得清肺口服液黄酮类成分 |
| 2.4 动物实验造模及给药 |
| 2.5 组织病理切片 |
| 2.6 酶联免疫吸附法测定血清IL-6 |
| 2.7 聚合酶链式反应测mRNA表达水平 |
| 2.7.1 设计PCR引物 |
| 2.7.2 采集样本提取RNA |
| 2.7.3 测定病毒RNA浓度并转录 |
| 2.7.4 荧光定量PCR |
| 2.8 免疫组化法测目标蛋白表达水平 |
| 2.9 免疫印迹法测目标蛋白表达水平 |
| 2.9.1 提取肺组织蛋白 |
| 2.9.2 BCA法测蛋白浓度 |
| 3 结果 |
| 3.1 实验小鼠观察 |
| 3.2 肺组织病理观察 |
| 3.3 血清白介素-6含量比较 |
| 3.4 荧光定量PCR测mRNA表达水平 |
| 3.5 免疫组化法测IKKα、p65蛋白表达水平 |
| 3.6 免疫印迹法测p-IκBα/IκBα蛋白表达水平 |
| 第三部份 讨论 |
| 1 研究讨论 |
| 2 实验讨论 |
| 3 创新与不足 |
| 3.1 创新之处 |
| 3.2 不足之处 |
| 4 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）瑞德西韦体内外抗肠道病毒71型活性研究（论文提纲范文）
| 中文论着摘要 |
| 英文论着摘要 |
| 英文缩略语 |
| 前言 |
| 实验材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 一、文献综述 抗肠道病毒 71 型核苷类似物研究进展 |
| 参考文献 |
| 二、在学期间科研成绩 |
| 三、致谢 |
| 四、个人简历 |
（6）私人诊所医生处方行为和利他性实验经济学研究 ——以青岛为例（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 诊所发展现状分析 |
| 1.1.2医生处方行为现状分析 |
| 1.2 研究现状 |
| 1.2.1 利他与医生行为 |
| 1.2.2 性别与医生行为 |
| 1.2.3 博弈论视角下的医患关系 |
| 1.3 研究问题的提出 |
| 1.4 研究目标和研究意义 |
| 1.4.1 研究目标 |
| 1.4.2 研究意义 |
| 1.5 论文的框架结构 |
| 第二章 理论基础 |
| 2.1 医疗卫生服务和医疗服务市场的特殊性 |
| 2.2 医生行为模型 |
| 2.3 社会偏好与行为博弈论 |
| 2.3.1 人的社会偏好 |
| 2.3.2 社会偏好的微观结构 |
| 2.3.3 利他偏好下的行为博弈论 |
| 2.4 利他行为的测量 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 文献综述 |
| 3.1 利他主义及其基础 |
| 3.1.1 利他的生物学基础 |
| 3.1.2 利他的神经经济学基础 |
| 3.1.3 利他行为的经济学解释 |
| 3.1.4 利他行为的影响因素 |
| 3.2 医生及其行为 |
| 3.2.1 医生与医学中的利他行为 |
| 3.2.2 医护人员的性别及诊疗行为 |
| 3.2.3 不合理的处方行为 |
| 3.3 利他主义与行为博弈论 |
| 3.3.1 个体的亲社会行为与社会偏好 |
| 3.3.2 行为博弈论 |
| 3.4 关于利他主义的田野实验 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 实验原理、实验设计与分析方法 |
| 4.1 实验原理 |
| 4.1.1 关于实验经济学 |
| 4.1.2 田野实验 |
| 4.1.3 审计实验及其在卫生领域的应用 |
| 4.2 实验设计和分析方法 |
| 4.2.1 研究对象与抽样方法 |
| 4.2.2 伦理学问题 |
| 4.2.3 实验设计 |
| 4.2.4 质量控制 |
| 4.2.5 数据分析方法 |
| 第五章 实验结果与分析 |
| 5.1 一般性结果 |
| 5.1.1 样本诊所的基本情况 |
| 5.1.2 样本诊所医生的基本情况 |
| 5.1.3 利他主义实验的基本情况 |
| 5.1.4 审计实验中医生诊疗行为的基本情况 |
| 5.2 利他性、性别与医生医疗行为关系的分析结果 |
| 5.2.1 利他性与医生处方行为的关系分析 |
| 5.2.2 性别与医生处方行为的关系分析 |
| 5.2.3 利他性与医生其他医疗行为关系分析 |
| 5.2.4 性别与医生其他医疗行为的关系分析 |
| 5.3 定性分析 |
| 5.3.1 关于普通感冒的处方行为 |
| 5.3.2 关于就医体验等其他医疗行为 |
| 5.4 小结 |
| 第六章 讨论与政策建议 |
| 6.1 方法学的讨论 |
| 6.1.1 田野实验在医疗行为研究中的应用 |
| 6.1.2 匿名审计实验数据具有高可靠性 |
| 6.1.3 数据质量保证 |
| 6.1.4 数据分析方法 |
| 6.1.5 实验细节的设计 |
| 6.2 实验结果的讨论 |
| 6.2.1 诊所诊疗服务中存在的问题 |
| 6.2.2 利他主义与医生行为 |
| 6.2.3 性别与医生行为 |
| 6.3 结论与政策建议 |
| 6.3.1 结论 |
| 6.3.2 政策建议 |
| 6.4 研究的创新点与不足 |
| 6.4.1 本研究的创新点 |
| 6.4.2 本研究的不足 |
| 附件1 病人评估问卷 |
| 附件2 病人台词 |
| 附件3 接线员台词 |
| 附件4 准考证 |
| 附件5 学生名片 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读期间的科研成果 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（7）臭灵丹抗病毒作用活性评价及HPV16 E2基因变异与宫颈癌相关性研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 臭灵丹抗DENⅡ的活性评价 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二章 臭灵丹酸衍生物抗流感病毒的活性评价 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三章 臭灵丹抗冠状病毒的活性评价 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第四章 HPV16 E2基因变异与宫颈癌相关性研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 臭灵丹的药理学作用和临床研究现状 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（8）建立发热伴血小板减少综合征患者预后预测模型及治疗方案评估（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 建立发热伴血小板综合征患者预后预测模型 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 验证发热伴血小板减少综合征预后预测模型对患者预后的预测价值 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第三部分 评估发热伴血小板减少综合征患者预后预测模型对治疗方案的指导意义 |
| 前言 |
| 1.对象和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 发热伴血小板减少综合征重症预警因素研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 个人简历 |
| 致谢 |
（9）中西药联用临床安全性评价“征靶关联法”的探索及验证（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 中西药联用临床安全性评价研究现状 |
| 参考文献 |
| 综述二 中药注射剂不良反应主要临床特征及相关机制 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一部分 中西药联用临床安全性信息评价 |
| (一) 中药独家品种说明书关于中西药联用临床安全性信息评价 |
| 1. 资料与方法 |
| 2. 研究结果 |
| (二) 中药注射剂说明书关于中西药联用临床安全性信息评价 |
| 1. 资料与方法 |
| 2. 研究结果 |
| (三) 中西药联用临床安全性信息问题分析 |
| 1. 信息缺失,针对性研究不足 |
| 2. 现有方法不能满足实际需求 |
| 第二部分 中西药联用临床安全性评价“征靶关联法”的探索建立 |
| (一) 中西药联用临床安全性评价方法的构建思路 |
| 1. 西药-西药联用临床安全性评价 |
| 2. 不良反应外象表现与内在机制关联 |
| 3. 临床特征与靶点机制关联 |
| 4. 建立中西药联用临床安全性评价的特征与靶点关联模式 |
| (二) “征靶关联法”的提出 |
| (三) “征靶关联法”的构成要素 |
| 1. 临床联用不良反应严重程度影响因素识别(风险识别) |
| 2. 构建临床中西药联用安全信息多元证据体(特征提取) |
| 3. 临床特征-靶点对应分析(征靶关联) |
| 4. 实验验证 |
| (四) “征靶关联法”的主要特点 |
| 1. 多来源真实世界数据总结临床特征 |
| 2. 基于作用靶点角度分析内在机制 |
| 3. 临床特征与靶点机制形成关联 |
| (五) “征靶关联法”的实施基础 |
| 1. 全面高质量的数据来源 |
| 2. 多学科团队的技术共融 |
| 第三部分 “征靶关联法”应用实例 |
| (一) 喜炎平与其他药品联用影响不良反应严重程度的因素识别及分析 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 研究方法 |
| 3. 研究结果 |
| 4. 小结 |
| (二) 构建喜炎平-利巴韦林联用临床安全性信息多元证据体 |
| 1. 医院集中监测研究证据 |
| 2. 个案报告证据 |
| 3. 随机对照试验证据 |
| 4. 自发呈报系统证据 |
| 5. 喜炎平-利巴韦林联用多元证据体及可能机制分析 |
| 6. 小结 |
| (三) 喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹的特征-靶点关联对比分析 |
| 1. 喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹靶点检索与筛选 |
| 2. 基于功能注释进行喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹的关联对比分析 |
| 3. 基于通路富集进行喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹的关联对比分析 |
| 4. 小结 |
| (四) 喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应(皮疹)实验及机制探索 |
| 1. 喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应(皮疹)实验 |
| 2. 喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应(皮疹)细胞因子表达 |
| 3. 喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应(皮疹)靶点mRNA表达 |
| 4. 小结 |
| 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（10）大城市周边小城镇空间发展策略研究 ——以天津青光镇为例（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 小城镇是我国城镇化的重要载体 |
| 1.1.2 大城市的发展走向区域协同合作 |
| 1.1.3 大城市周边小城镇问题亟待解决 |
| 1.2 研究目的和意义 |
| 1.2.1 研究目的 |
| 1.2.2 研究意义 |
| 1.3 研究对象 |
| 1.4 国内外研究综述 |
| 1.4.1 国外相关研究综述 |
| 1.4.2 国内相关研究综述 |
| 1.5 研究框架 |
| 1.5.1 研究方法 |
| 1.5.2 技术路线 |
| 1.6 本章小结 |
| 第2章 理论基础与案例借鉴 |
| 2.1 研究的理论基础 |
| 2.1.1 城市发展阶段理论 |
| 2.1.2 核心边缘理论 |
| 2.1.3 增长极理论 |
| 2.2 国外相关案例 |
| 2.2.1 美国华盛顿雷斯顿小镇 |
| 2.2.2 英国伦敦韦林花园小城镇 |
| 2.2.3 日本大阪千里新镇 |
| 2.2.4 国外相关案例小结 |
| 2.3 国内相关案例 |
| 2.3.1 北京市大兴区亦庄镇 |
| 2.3.2 上海市嘉定区南翔镇 |
| 2.3.3 天津市西青区中北镇 |
| 2.3.4 国内相关案例小结 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 大城市周边小城镇空间发展影响因素研判 |
| 3.1 空间发展情况调查 |
| 3.1.1 公众问卷 |
| 3.1.2 小城镇实地踏勘 |
| 3.1.3 调查情况小结 |
| 3.2 空间发展诱发因素与问题诊断 |
| 3.2.1 组团不紧凑导致设施服务效率低下 |
| 3.2.2 土地所有权差异诱发“贴边”建设 |
| 3.2.3 管控引导不够致使城镇功能分散 |
| 3.2.4 城乡观念差异造成居民生活空间分化 |
| 3.3 空间发展策略的拟定与修正 |
| 3.3.1 基于OSM模型的策略拟定 |
| 3.3.2 基于关联度的策略修正 |
| 3.3.3 赋值与结果研究 |
| 3.3.4 修正情况小结 |
| 3.4 大城市周边小城镇的空间发展策略 |
| 3.4.1 倡导镇村统筹的全域规划 |
| 3.4.2 宏观目标和发展路径并重 |
| 3.4.3 塑造和谐共存的城乡风貌 |
| 3.4.4 注重历史记忆的实体表达 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 青光镇空间发展策略研究 |
| 4.1 青光镇概况与特征 |
| 4.1.1 区位与交通 |
| 4.1.2 人口与产业 |
| 4.1.3 历史与文化 |
| 4.2 青光镇空间发展阶段辨识 |
| 4.2.1 集镇和工业基地的双核分置阶段 |
| 4.2.2 村宅和厂房相间的沿路蔓延阶段 |
| 4.2.3 贴边建设严重的空间分散阶段 |
| 4.2.4 刚性管控下的增长减速阶段 |
| 4.2.5 空间发展阶段辨识小结 |
| 4.3 大城市周边空间发展策略在青光镇的适用性分析 |
| 4.3.1 “消化”天津外环的超尺度公园存在困难 |
| 4.3.2 空间组织无序分散的问题亟待解决 |
| 4.3.3 多元化的空间需求未能满足 |
| 4.3.4 对近代工业遗存的重视程度不够 |
| 4.4 青光镇空间发展策略 |
| 4.4.1 进行面向实施的国土资源评价 |
| 4.4.2 建立镇域和镇区一体化的空间结构 |
| 4.4.3 构建“大生态、小组团”的生态网络 |
| 4.4.4 塑造“产、城、村、田”交融的组团格局 |
| 4.4.5 营造留有近代工业记忆的公共空间 |
| 4.5 本章小结 |
| 结论 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、科研能力评价的韦林分布模型研究（论文参考文献）
- [1]戊肝病毒新型复制子细胞系及沙鼠感染模型的建立与应用[D]. 徐令东. 浙江大学, 2021
- [2]抗寨卡病毒和登革病毒药物筛选体系建立及DAA药物的药效评价[D]. 邵榆岚. 昆明理工大学, 2021(01)
- [3]铜绿假单胞菌群体感应抑制剂筛选及其作用机制研究[D]. 付如意. 成都大学, 2021
- [4]基于NF-κB信号通路探究清肺口服液黄酮类成分抗RSV的效应机制[D]. 李淅埙. 南京中医药大学, 2021(01)
- [5]瑞德西韦体内外抗肠道病毒71型活性研究[D]. 任晓风. 锦州医科大学, 2021(01)
- [6]私人诊所医生处方行为和利他性实验经济学研究 ——以青岛为例[D]. 孔少楠. 山东大学, 2020(04)
- [7]臭灵丹抗病毒作用活性评价及HPV16 E2基因变异与宫颈癌相关性研究[D]. 戴书颖. 昆明医科大学, 2020
- [8]建立发热伴血小板减少综合征患者预后预测模型及治疗方案评估[D]. 夏国美. 安徽医科大学, 2020(04)
- [9]中西药联用临床安全性评价“征靶关联法”的探索及验证[D]. 郑蕊. 北京中医药大学, 2020(04)
- [10]大城市周边小城镇空间发展策略研究 ——以天津青光镇为例[D]. 赵川中. 北京建筑大学, 2020(07)