论文摘要
目的微管相关蛋白tau在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中发挥重要的作用,并且得到了越来越多的关注。过表达P301L突变tau蛋白的rTg4510转基因小鼠具有明显的tau病理表现,广泛应用于AD的基础研究及药理研究中。山茱萸环烯醚萜苷（CIG）为中药山茱萸的有效部位,在我室之前的研究中显示CIG在体外模型中可以降低tau蛋白的磷酸化。方法本研究应用rTg4510小鼠为AD病理模型,给予CIG药物处理3个月后进行行为学检测,之后分别灌注固定取材及新鲜取材。应用Western印迹等方法检测磷酸化tau蛋白、磷酸化调节酶、微管及突触相关蛋白的表达水平;应用免疫荧光等方法观察病理性tau蛋白、微管的形态、突触相关蛋白表达等;应用Serine/Threonine Phosphatase Assay检测磷酸酯酶PP2A的活性。结果 CIG可以增加rTg4510小鼠在Morris水迷宫中的空间和工作记忆,改善在物体识别实验中的物体识别记忆,降低小鼠的过度活跃状态。同时CIG可以改善rTg4510小鼠的脑萎缩,降低海马区域的神经元的丢失;同时CIG可以增加rTg4510小鼠骨架相关蛋白的表达,改善细胞骨架形态;增加小鼠突触NMDA受体及突触相关蛋白的表达,增加突触的数量。其主要的机制为CIG降低了rTg4510小鼠脑内多个位点的磷酸化,降低了病理性tau蛋白的沉积;同时降低了磷酸化的可溶性tau蛋白,降低不可溶性tau蛋白。CIG降低磷酸化的机制,发现CIG可以增加主要的磷酸酯酶PP2A的甲基化修饰,并且可以调节PP2A甲基化调节酶LCMT-1/PME-1的比例。同时,CIG可以增加内源PP2A酶的激活因子PPP2R4的表达,并增加PP2A酶的活性。结论 CIG可以改善rTg4510转基因小鼠的认知能力,改善脑萎缩和神经元的丢失,保护细胞骨架形态和突触。其主要机制为CIG降低了tau蛋白的过度磷酸化及病理性tau蛋白的沉积。进一步研究发现CIG可能通过增加内源性PP2A激活剂PTPA的表达,进而直接或通过调节PP2A的修饰间接地增加PP2A活性。因此本研究提示CIG可能作为一个潜在的以PP2A激活为靶点的抗AD药物。
论文目录
文章来源
类型: 期刊论文
作者: 马登磊,罗艺,李林,张兰
关键词: 阿尔茨海默病,微管相关蛋白,蛋白,磷酸化
来源: 中国药理学与毒理学杂志 2019年10期
年度: 2019
分类: 医药卫生科技
专业: 精神病学
单位: 首都医科大学宣武医院药学部神经变性病教育部重点实验室北京市神经药物工程研究中心
分类号: R749.16
页码: 866-867
总页数: 2
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