表观遗传基因调控网络的非线性随机动力学研究

论文摘要

表观遗传的基因调控是指不改变DNA序列的前提下在转录和转录后水平上对基因表达的控制。在生物系统中各种基因表达产物之间互相作用,形成庞大而又极为复杂的基因调控网络。对基因调控网络尤其是核心网络模体的动力学行为和调控机制的研究已经成为当前系统生物学和生物信息学的热点。生物系统中的调控受到许多随机非线性因素的影响,如生命活动中由于参与生化反应的分子个数非常少而引起的明显涨落,细胞所处的微环境中随机扰动因素,基因调控中信号传递的时滞影响等,因此,在基因调控网络的研究中必须充分考虑非线性随机动力学因素的影响。本文基于非线性随机动力学理论以及数值模拟技术,系统研究了体细胞重编程过程中级联前馈型基因调控模型和肺癌细胞表型转变的双负反馈调控模型,取得的成果如下:(1)本文基于描述体细胞重编程过程的具有与门的级联前馈非线性动力学模型,在外源多能因子连续表达条件下,对细胞内各关键基因表达量的数值模拟结果能与体细胞重编程实验中各多能因子激活的延迟效应吻合;通过敏感性分析发现加强转录调控的作用强度有利于加速多能因子的表达从而加快体细胞重编程的进程。然后利用Langevin理论对具有随机噪声的动力学模型进行分析,逐步解析出三个关键基因X、Y、Z表达量的Fano因子、协方差和敏感率的理论公式。通过数值模拟发现:三个关键基因的表达量的内噪声并没有随着激活率(kS2和kY)的增长而产生显著的变化,关键基因Y表达量的内噪声在kX约为0.25时存在最小值;且三个关键基因表达量的内噪声都主要依赖于其自身的激活率和降解率的变化。当上游转录因子取固定的激活率时,稳态的敏感率随着自激活率(或自降解率)的增长先增大,达到峰值后再降低,而且峰值的大小会随着上游转录因子的激活率的增大而减小。总的来说,这些结果表明级联前馈转录调控通路能用于解释外源因子OSKM诱导的重编程过程的延迟效应和不可逆转变行为;在基因调控模体的级联中上游转录因子的内噪声不能传递到下游转录因子的表达中;稳态值对系统参数变化的敏感率是类似于谐振现象的非单调性变化。在体细胞重编程诱导多能性动力学问题中,我们的结论对于内噪声和敏感率的作用或许能提供一些新的认识。(2)本文建立了一个基于miR200抑制性调控作用下的Lin28和Let7双负反馈动力学模型用来描述肺癌肿瘤细胞干性特征表型转变。首先通过Lin28表达量分岔图找到肿瘤细胞可能具有的三种表型(高干性低分化U态、中等干性中等分化P态和低干性高分化D态),通过参数敏感性分析发现Let7表达量增加和系统自降解率的减小有利于提高P态存在的鲁棒性,而Lin28表达量的减小能增加D态与U态表型转变的不可逆性。通过比较,本文找到肿瘤细胞的五种表型分布与肺癌的四种主要临床分型间可能的关联,并通过对各调控因素(如噪声强度、自调控强度、互抑制强度)影响表型概率分布和表型转变的平均首通时间的研究发现:激活Lin28或抑制Let7将促使细胞表型向高干性的U态转变,反之促使细胞表型向低干性的D态转变;噪声强度的增强使得细胞表型转变更频繁并倾向分布概率更大的表型转变:Lin28自激活调控的时间延迟的增加能增强细胞表型的稳定性,也使得细胞倾向于向Lin28低表达的表型状态转变。最后通过对非小细胞肺癌治疗抗性产生过程的模拟初步探讨了治疗抗性产生的可能机制和克服治疗抗性可采取的对策。本文的模型提供了一种从干性特征角度理解肺癌肿瘤异质性及其表型转变的新见解,或许能为肺癌及其他癌症肿瘤的诊断和治疗提供一点新的思路。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 表观遗传基因调控网络和研究方法
•   1.1 表观遗传的基因调控网络
•     1.1.1 表观遗传学的概念和发展
•     1.1.2 表观遗传的基因调控网络
•   1.2 体细胞重编程的概述
•     1.2.1 体细胞重编程的研究进展
•     1.2.2 体细胞重编程的基因调控理论模型
•   1.3 癌细胞表型转变的概述
•     1.3.1 癌症与表观遗传调控
•     1.3.2 肺癌现状简介
•     1.3.3 癌细胞表型转变的实验研究
•     1.3.4 癌细胞表型转变的基因调控理论模型
•   1.4 基因调控的非线性动力学分析方法
•     1.4.1 非线性方程的解
•     1.4.2 零渐近线
•     1.4.3 分岔理论
•     1.4.4 表观遗传景图
•   1.5 本文的主要内容及安排
• 第二章 非线性随机动力学的研究理论和方法
•   2.1 非线性随机动力学理论
•     2.1.1 化学主方程
•     2.1.2 Langevin方程
•     2.1.3 Fokker-Planck方程
•     2.1.4 线性噪声近似
•     2.1.5 Langevin理论
•   2.2 非线性随机动力学的数值模拟算法
•     2.2.1 差分算法
•     2.2.2 Glespie算法
• 第三章 体细胞重编程过程中的内噪声和参数敏感性
•   3.1 引言
•   3.2 体细胞重编程过程的非线性动力学模型
•   3.3 体细胞重编程过程的内噪声和敏感率
•     3.3.1 体细胞重编程中多能因子表达的随机内噪声
•     3.3.2 体细胞重编程的多能因子表达的相对涨落公式
•   3.4 体细胞重编程模型中参数变化对内噪声和敏感率的影响
•     3.4.1 上游转录因子的激活率对内噪声的影响
•     3.4.2 多能因子的自激活率和自降解率对内噪声的影响
•     3.4.3 系统参数变化对敏感率的影响
•   3.5 小结和讨论
• 第四章 肺癌细胞表型转变的基因调控机制
•   4.1 引言
•   4.2 与EMT关联的干性特征表型转变调控模型
•   4.3 肺癌异质性与干性特征表型的关联
•     4.3.1 模型中多重稳态与肿瘤细胞干性特征表型
•     4.3.2 肺癌临床分型与表型分布的关联
•   4.4 参数变化对表型转变的影响
•     4.4.1 噪声强度D对表型转变的影响
• 1对表型转变的影响'>    4.4.2 Lin28对Let7的抑制强度a₁对表型转变的影响
• 2对表型转变的影响'>    4.4.3 Let7对Lin28的抑制强度a₂对表型转变的影响
• 1对表型转变的影响'>    4.4.4 Let7的自激活强度b₁对表型转变的影响
• 2对表型转变的影响'>    4.4.5 Lin28的自激活强度b₂对表型转变的影响
•   4.5 时间延迟和噪声联合作用对表型转变的影响
•   4.6 肺癌的治疗抗性的产生及可能的对策
•     4.6.1 肺癌产生治疗抗性的可能机制
•     4.6.2 肺癌的治疗抗性的对策
•   4.7 小结和讨论
• 第五章 总结与展望
• 参考文献
• 在校期间发表的论文
• 致谢

文章来源

类型: 博士论文

作者: 沈健

导师: 贾亚

关键词: 表观遗传,基因调控网络,表型转变,体细胞重编程,肺癌,朗之万理论,因子,敏感率,概率分布,平均首通时间,时间延迟,治疗抗性

来源: 华中师范大学

年度: 2019

分类: 基础科学

专业: 生物学,生物学

单位: 华中师范大学

分类号: Q811.4

总页数: 121

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