遂宁市中心医院629000
摘要：现阶段，随着社会的发展，我国的医疗水平的发展也越来越迅速。自1996年进入联合抗反转录病毒治疗（antiretroviraltherapy,ART）时代，HIV感染者经过ART后病毒载量可得到有效抑制，患者的病死率大大下降，但同时也不可避免地催生了耐药HIV的出现，给艾滋病的治疗带来了不小的挑战。HIV在人体内的复制过程主要包括吸附和进入、反转录和整合、转录及翻译、成熟及出芽；不同的药物类型通过干扰病毒生活周期中不同的环节而发挥抗病毒作用。
关键词：艾滋病；抗病毒；治疗新进展
引言
艾滋病是影响人类健康的重要公共卫生问题。目前，治疗艾滋病的主要措施是终身进行抗反转录病毒治疗（antiretroviraltherapy,ART）。随着科技的不断进步和公共卫生体系的不断完善，艾滋病已成为一种可以治疗但尚无法彻底治愈的“慢性疾病”，但长期服药所带来的药物不良反应及耐药等问题也逐渐成为影响患者生存质量和预后的主要因素。因此，寻找更便捷的给药方式、更低的药物毒性、更强的病毒抑制效果和更高耐药屏障的抗病毒药物是目前ART研究领域的发展方向。近年来，新型的整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、单片复合制剂、新作用机制药物以及简化治疗策略的应用体现了ART研究的新进展。本文结合国内外相关研究和指南，综述艾滋病ART药物的研究进展。
1核苷类反转录酶抑制剂
目前，丙酚替诺福韦（tenofoviralafenamide,TAF）逐渐代替传统替诺福韦酯（tenofovirdisoproxilfumarate,TDF）成为ART的骨干药物。TAF为一种新兴的NRTIs，有研究证明包含TAF方案的有效性并不劣于包含TDF的方案。TAF与TDF均为替诺福韦的前药，但相比TDF，TAF更易浓集于淋巴组织，且在CD4+T细胞中更能有效转化为替诺福韦双磷酸盐（药物的活性形式）。由于TAF有特殊的组织分布，血药浓度较低，故肾、骨毒性更低，已有许多临床研究在初治、经治患者中证实了它短期内的安全性。也有报道称TDF相关的肾功能损害在换用TAF后有所逆转。TAF与恩曲他滨（emtricitabine,FTC）联合使用现已成为6岁以上非性活跃儿童和青少年的首选NRTIs骨干组合。传统的NRTIs不良反应多，对于不能耐受的患者，可替换为同类中毒性较小的药物如TAF或其他种类药物。临床实践中，TDF和TAF常可互换，TAF的肾毒性和促骨质疏松作用较轻，但TDF具有价格优势，对血脂的影响较小。
2非核苷类反转录酶抑制剂
当前，NNRTIs中的多拉韦林（doravirine,DOR）逐渐成为ART的重要选择药物。美国卫生和人力服务部（UnitedStatesDepartmentofHealthandHumanServices,DHHS）颁布的指南推荐以NNRTIs为基础的初治方案中增加DOR。一项769例受试者参与的III期临床试验DRIVE-FORWARD对比了服用DOR+2NRTIs和达芦那韦（darunavir,DRV）/RTV+2NRTIs的有效率（定义为治疗48周时血浆HIVRNA＜50拷贝/ml），结果显示基于DOR的方案非劣效于基于DRV/RTV的方案（有效率分别为84%和80%），且发生腹泻、恶心、中断治疗的患者比例少于DRV/RTV方案，仅头痛发生率略高（分别为6%和3%）。另一项DRIVE-AHEAD临床试验考察了DOR复方单片制剂的有效性和安全性。该单片制剂由100mgDOR、300mg拉米夫定（lamivudine,3TC）、300mgTDF组成，其疗效非劣效于依非韦伦（efavirenz,EFV）/FTC/TDF组合（有效率分别为84.3%和80.8%），不良反应（眩晕、睡眠障碍、感觉异常）发生率更低，且DOR/3TC/TDF对低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白的影响更小（低密度脂蛋白平均降低1.6mg/dl和3.8mg/dl，非高密度脂蛋白平均升高8.7mg/dl和13.3mg/dl）。DHHS指南中将DOR/TDF/3TC和DOR+TAF/FTC列入次优推荐药物。
3整合酶抑制剂
近年来，INSTIs类药物不断出现并成为ART优选药物。INSTIs通过阻断病毒DNA整合至宿主DNA的过程来影响病毒的复制，具有高效低毒、药物间相互作用少、耐药率低和服药方便等优点。目前INSTIs主要有拉替拉韦（raltegravir,RAL）、艾维雷伟（elvitegravir,EVG）、多替拉伟（dolutegravir,DTG）和bictegravir（BIC）以及尚在临床研究中的cabotegravir。总体而言，新一代INSTIs中DTG和BIC将逐渐成为ART的主要优选药物。RAL是第一个被批准用于初治、经治患者的INSTIs。常规给药方式为400mg，2次/d。近期研究提示，更改RAL+TDF+FTC方案中RAL用法为1200mg，1次/d，并不影响疗效。在美国儿科ART指南中，RAL成为0～6岁儿童优选的含INSTIs的ART方案。在更新的美国CDC非职业性暴露后预防指南和欧洲艾滋病临床协会（EuropeanAIDSClinicalSociety,EACS）指南中，RAL+TDF+FTC是怀孕或有生育能力的成人和青少年的优选方案。EVG/COBI/TAF/FTC和EVG/COBI/TDF/FTC中增效剂COBI通过肝酶CYP3A4降解，导致了较多的药物相互作用；EVG本身耐药屏障低于DTG和BIC，在DHHS与EACS指南中降低了其推荐等级。
4抗病毒治疗方案
4.1抗病毒治疗优选方案
近年来ART药物的研究进展推动了ART方案的优化，由于缺乏证明优越性的有力证据，FIs、CCR5拮抗剂及CD4吸附后抑制剂暂时不被推荐用于初治方案。而在优选方案中，各指南基本推荐以TAF/FTC和TDF/FTC为骨干药物选择，以INSTIs及bPI作为ART方案中第三种药物的选择。
4.2简化治疗方案
随着对ART研究的深入，简化治疗方案引起了关注和重视。由于耐受性、不良反应等原因不能坚持三联治疗方案的患者，可根据情况采取简化治疗方案，但目前临床上并不推荐常规采用两联治疗方案。DHHS指南提供了几种可供选择的双药简化方案：DTG+3TC（中等级推荐）；DRV/RTV+RAL（低等级推荐，仅在HIVRNA＜100000拷贝/ml且CD4+T细胞计数＞200个/μl时应用）；DRV/RTV+3TC（低等级推荐，证据来自小规模临床试验，尚需更多数据支持）。
结语
ART的目标不仅仅是改善患者预后，还要提高患者生存质量。ART的研究进展为实现这些目标提供了更大可能。近年来ART的研究进展主要体现在新型、高效、低毒、服用方便、耐药屏障高的药物的出现和新作用机制的药物的研发以及ART方案的优化和简化方面。
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