艾地普啉论文_刘志亮

导读:本文包含了艾地普啉论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:嘧啶,正交,体外,作用,论文。

艾地普啉论文文献综述

刘志亮^[1]（2008）在《艾地普啉合成工艺及理化性质研究》一文中研究指出随着我国畜牧业的发展与WTO的加入,兽药的研究与开发愈来愈重要,而我国兽药原料药研究的匮乏使我们面临“洋药”的巨大冲击。开发有自主知识产权的新药,增强我国原料药研发水平和兽药研发的竞争力,是我们所面临的任务。而由于细菌耐药性问题的不断产生,化学合成动物专用抗菌药物的研发将成为兽药发展的方向。苄氨嘧啶类药物是一类合成抗菌药物,其以抗菌谱广、抗菌活性强、亲脂性高、生物利用度大、组织分布广、不易产生耐药性、不良反应相对较少等特点而被广泛应用于临床。我国苄胺嘧啶类药物品种匮乏、老化,现有苄胺嘧啶类药物生物半衰期短、生物利用度低或临床应用范围较窄。艾地普啉是一种新型动物专用苄胺嘧啶类药物,与其它苄胺嘧啶类药物相比,艾地普啉生物半衰期长、生物利用度高、表观分布容积大、体内分布广泛、具有在多种动物应用的潜在前景,同时艾地普啉为动物专用药物,该药物的研发使用将减少该类药物耐药性发生的隐患。目前艾地普啉的合成工艺较为繁琐、成本太高、环境污染严重,不利于动物临床应用和环境保护。因此本试验室开展了对艾地普啉的合成研究,旨在解决现有合成工艺的不足,为其应用于我国畜牧业打下基础;同时对提高我国原料药研发水平,增强我国兽药研发的竞争力具有重大意义。本论文中,艾地普啉以对二甲氨基苯甲醛为起始原料,经过还原、溴化、甲氧基化、甲基化和氧化、缩合和环合六步反应得到。缩合一步的原料β-苯胺基丙腈市场难以购买,为自行合成。中间体及其目标产物的合成过程如下:1)还原反应:对二甲氨基苯甲醛与盐酸羟胺和吡啶进行反应,得到对二甲氨基苯腈,熔点:73.7～74.3℃。2)溴化反应:对二甲氨基苯腈与溴化氢和双氧水反应,得到3,5-二溴-4-甲氨基苯腈,熔点:101.5～102.6℃。3)甲氧化反应:在甲醇钠和催化剂氯化亚铜的存在下,3,5-二溴-4-甲氨基苯腈经甲氧基化作用得到3,5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈,熔点:73.7～74.3℃。4)甲基化和氧化反应:3,5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈首先与多聚甲醛的甲酸溶液反应使甲氨基甲基化,然后在该体系内由镍铝催化剂催化进行氧化反应,使腈基氧化为醛基,得到3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛。5)缩合反应:在DMSO溶剂存在条件下,3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛与自行合成原料β-苯胺基丙腈发生缩合反应,得到a-(苯胺基亚甲基)-4-甲氨基-3,5-二甲氧基肉桂腈,熔点:163.9～164.9℃。6)环化反应:a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3,5-二甲氧基肉桂腈与碳酸胍在乙醇钠存在条件下进行环合反应,得到目标产物艾地普啉,熔点:215.7-217.2℃。上述每种中间体都经过了质谱(MS)、紫外(UV)、红外(IR)和核磁共振氢谱(~1H-NMR)鉴定;目标产物经过核磁共振氢谱(~1H-NMR)、核磁共振碳谱(~(13)C-NMR)、质谱(MS)、紫外光谱(UV)和红外光谱(IR)加以鉴定。鉴定结果表明:艾地普啉及其中间体主要基团的红外光谱特征吸收峰均很明显;在~1H-NMR中每个氢核都有其归属,与理论值基本一致;质谱分析确定了每个化合物的分子量与理论值相符,且各碎片峰均可得到合理解释;元素分析表明C、H、N、O各元素在分子中的比例与理论值误差均小于0.5%。合成工艺路线打通后,对每一步合成条件进行了正交设计优化,从而确定了最佳反应条件,使各种试剂或原料的使用量降到最低,收率达到最高。各步反应的收率依次为87.2%,79.5%,84.7%,80.5%,30.8%,88.5%,最终收率为12.9%;艾地普啉的最终合成成本为2323.51～3352.86元/kg。合成工艺优化后进行了小试放大试验研究,放大研究将投料量由最初的投料量增加了100倍以上,通过改变其反应条件,使其收率控制在优化后的收率之内。该放大试验为艾地普啉的终试放大试验研究提供了参考。综上所述,本课题采用新的工艺路线合成了艾地普啉并通过正教设计优化了工艺。反应收率由原来的2.5%提高到12.9%;合成成本由原来的46075～56089元/kg减少到2323～3352元/kg。该合成工艺操作简便、试剂均可由国内供给、条件容易实现,并且艾地普啉的抗菌性能好,具有较大的市场开发与临床应用前景。该工艺路线的研发不仅改变了我国该类药物匮乏老化的现状,为艾地普啉的应用奠定了良好的基础,也为同类药物的合成提供了参考。(本文来源于《华中农业大学》期刊2008-06-01）

李胜斌^[2]（2003）在《动物专用苄氨嘧啶类药物艾地普啉的合成研究》一文中研究指出我国苄氨嘧啶类药物品种匮乏、老化，现有苄氨嘧啶类药物生物半衰期短、生物利用度低或临床应用范围窄。为改变这一状况，扩大苄氨嘧啶类药物的临床应用，寻找优良的动物专用苄氨嘧啶类药物，本实验开展了对艾地普啉(aditoprim，ADP)的合成研究。目标产物ADP以对氨基苯甲酸为起始原料，经溴化、甲氧化、甲基甲酯化、甲磺化、还原、缩合、环化七步反应得到。缩合一步的原料β-苯胺基丙腈市场难以购到，为自行合成。目标产物及原料的合成步骤如下： (1)溴化。对氨基苯甲酸与溴反应得到4-氨基-3，5-二溴苯甲酸(Ⅰ)。熔点：325℃。 (2)甲氧化。Ⅰ在甲醇钠及相应的催化剂氯化亚铜的作用下经甲氧化反应而得4-氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)。熔点：204℃。 (3)甲基甲酯化。Ⅱ以无水碳酸钾作为催化剂，与硫酸二甲酯反应得到4-二甲氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)。熔点：70～71℃。 (4)甲磺化。以二甲基亚砜作为溶剂，Ⅲ与二甲基砜及氢化钠反应而得到4-二甲氨基-3’，5’-二甲氧基-2-甲磺酰基苯乙酮(Ⅳ)。熔点：108～110℃。 (5)还原。Ⅳ在乙醇中经硼氢化钠还原而得到4-二甲氨基-3，5-二甲氧基-α-甲磺酰基苯乙醇(Ⅴ)。熔点：148～150℃。 (6)缩合。β-苯胺基丙腈与Ⅴ在二甲基亚砜作溶剂的条件下进行缩合反应而得到α-(苯胺-亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基氢化肉桂腈(Ⅵ)。熔点：169～170℃。 (7)环化。Ⅵ在乙醇钠作用下与碳酸胍进行环合而得目标产品ADP。熔点：215～216℃。 (8)其中第六步的原料β-苯胺基丙腈系自行合成，其是以苯胺与丙烯腈在无水动物专用节氨啼咙类药物艾地普林的合成研究氯化锌催化作用下而得到。熔点:49~50℃。以上各步反应的收率依次为92%、88%、50%、84%、90%、30%、30%、92%。每一步反应的中间体及自行合成的原料都经核磁共振氢谱或质谱加以鉴定。目标产物经过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱、红外光谱、紫外光谱加以确证。其中中间体nl是一种新型防晒剂，其在日化与医药方面具有潜在的应用前景。ADP生物半衰期长，生物利用度高，可在多种种属动物应用。目标产物合成后，采用试管二倍稀释法，测定了目标产物对鸡大肠杆菌C83828、鸡金黄色葡萄球菌临床分离株、猪霍乱沙门氏菌临床分离株、猪链球菌临床分离株、猪巴氏杆菌临床分离株、鸡金黄色葡萄球菌56003的抗菌效能。ADP对六株细菌的最小抑菌浓度在5~20 pg/m1之间，最小杀菌浓度在320一1280 pg/m1之间。TMP对六株细菌的最小抑菌浓度在20~80pg/m1之间，对鸡金黄色葡萄球菌(65003)、鸡大肠杆菌C83828、猪巴氏杆菌临床分离株叁株细菌的最小杀菌浓度为1280 pg/m1，而对另外叁株细菌的最小杀菌浓度均大于1280 pg/m1。结果表明，ADP的体外抗菌作用要优于TMP。结合国外文献报道，其在体内活性会更加优于TMP。具有进一步开发应用的前景。本实验研究在国内首次合成了动物专用节氨嚓睫类药物ADP，改变了我国该类品种匿乏老化的状况。所得中间体4一二甲氨基一3，5一二甲氧基苯甲酸甲酷为新型防晒剂，其在国内为首次合成，改变了我国防晒剂的合成研究薄弱的状况。ADP的合成过程操作简便、试剂均可由国内供给、条件易于实现，ADP的抗菌性能好，具有较大的市场开发与临床应用前景。(本文来源于《华中农业大学》期刊2003-05-01）

艾地普啉论文开题报告

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

我国苄氨嘧啶类药物品种匮乏、老化，现有苄氨嘧啶类药物生物半衰期短、生物利用度低或临床应用范围窄。为改变这一状况，扩大苄氨嘧啶类药物的临床应用，寻找优良的动物专用苄氨嘧啶类药物，本实验开展了对艾地普啉(aditoprim，ADP)的合成研究。目标产物ADP以对氨基苯甲酸为起始原料，经溴化、甲氧化、甲基甲酯化、甲磺化、还原、缩合、环化七步反应得到。缩合一步的原料β-苯胺基丙腈市场难以购到，为自行合成。目标产物及原料的合成步骤如下： (1)溴化。对氨基苯甲酸与溴反应得到4-氨基-3，5-二溴苯甲酸(Ⅰ)。熔点：325℃。 (2)甲氧化。Ⅰ在甲醇钠及相应的催化剂氯化亚铜的作用下经甲氧化反应而得4-氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)。熔点：204℃。 (3)甲基甲酯化。Ⅱ以无水碳酸钾作为催化剂，与硫酸二甲酯反应得到4-二甲氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅲ)。熔点：70～71℃。 (4)甲磺化。以二甲基亚砜作为溶剂，Ⅲ与二甲基砜及氢化钠反应而得到4-二甲氨基-3’，5’-二甲氧基-2-甲磺酰基苯乙酮(Ⅳ)。熔点：108～110℃。 (5)还原。Ⅳ在乙醇中经硼氢化钠还原而得到4-二甲氨基-3，5-二甲氧基-α-甲磺酰基苯乙醇(Ⅴ)。熔点：148～150℃。 (6)缩合。β-苯胺基丙腈与Ⅴ在二甲基亚砜作溶剂的条件下进行缩合反应而得到α-(苯胺-亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基氢化肉桂腈(Ⅵ)。熔点：169～170℃。 (7)环化。Ⅵ在乙醇钠作用下与碳酸胍进行环合而得目标产品ADP。熔点：215～216℃。 (8)其中第六步的原料β-苯胺基丙腈系自行合成，其是以苯胺与丙烯腈在无水动物专用节氨啼咙类药物艾地普林的合成研究氯化锌催化作用下而得到。熔点:49~50℃。以上各步反应的收率依次为92%、88%、50%、84%、90%、30%、30%、92%。每一步反应的中间体及自行合成的原料都经核磁共振氢谱或质谱加以鉴定。目标产物经过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱、红外光谱、紫外光谱加以确证。其中中间体nl是一种新型防晒剂，其在日化与医药方面具有潜在的应用前景。ADP生物半衰期长，生物利用度高，可在多种种属动物应用。目标产物合成后，采用试管二倍稀释法，测定了目标产物对鸡大肠杆菌C83828、鸡金黄色葡萄球菌临床分离株、猪霍乱沙门氏菌临床分离株、猪链球菌临床分离株、猪巴氏杆菌临床分离株、鸡金黄色葡萄球菌56003的抗菌效能。ADP对六株细菌的最小抑菌浓度在5~20 pg/m1之间，最小杀菌浓度在320一1280 pg/m1之间。TMP对六株细菌的最小抑菌浓度在20~80pg/m1之间，对鸡金黄色葡萄球菌(65003)、鸡大肠杆菌C83828、猪巴氏杆菌临床分离株叁株细菌的最小杀菌浓度为1280 pg/m1，而对另外叁株细菌的最小杀菌浓度均大于1280 pg/m1。结果表明，ADP的体外抗菌作用要优于TMP。结合国外文献报道，其在体内活性会更加优于TMP。具有进一步开发应用的前景。本实验研究在国内首次合成了动物专用节氨嚓睫类药物ADP，改变了我国该类品种匿乏老化的状况。所得中间体4一二甲氨基一3，5一二甲氧基苯甲酸甲酷为新型防晒剂，其在国内为首次合成，改变了我国防晒剂的合成研究薄弱的状况。ADP的合成过程操作简便、试剂均可由国内供给、条件易于实现，ADP的抗菌性能好，具有较大的市场开发与临床应用前景。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。