导读:本文包含了先导化合物论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:化合物,先导,转录,蛋白,因子,作物,基因。
先导化合物论文文献综述
筱禾[1]（2019）在《天然产物——作物保护化合物开发中的一种战略性先导化合物发现途径》一文中研究指出天然产物(NPs)作为活性成分的来源和大量医药和作物保护化合物的开发源泉由来已久。在过去的大约35年中,在某种程度上NPs占美国食品药品监督管理局(FDA)全部新批准药物的30%~35%。同样地,60多年来NPs在作物保护新活性成分开发中具有极为重要的作用。近期销售数据(2016)表明,(本文来源于《世界农药》期刊2019年05期）
赵诗佳,徐志[2]（2019）在《胡椒亭作为一种抗肿瘤药物的先导化合物合成及类似物的性质》一文中研究指出胡椒亭,也被称为胡椒碱,是一种来自阿育吠医学的名为荜拔(长胡椒)的药用植物的酰胺生物碱。尽管在50多年前被发现,但是它的药用性能却直到十年前才被发现。特别是胡椒亭广泛的被作为一种潜在的抗癌剂来研究。胡椒亭对广谱的人癌细胞株具有细胞毒性作用,对啮齿动物也具有抗肿瘤活性。胡椒亭也被发现是一种促凋亡,抗侵袭,抗血管增生的药物,并与现代化疗药物有协同作用。由于它在临床研究中的潜力,我们进行了几项研究获得胡椒亭的类似物,它们表现出更强的活性或更合适的药物类参数。在本综述中,讨论了哌隆胺类似物和以哌隆胺为基础的杂合物的合成,并对它们的抗癌特性和活性的分子基础进行了探讨。得出了构效关系的一般结论,并指出了今后的研究方向。(本文来源于《国外医药(抗生素分册)》期刊2019年05期）
田敏,陈嘉,张鹏,俞岩青,王昆蓉[3]（2019）在《微生物来源抗肿瘤先导化合物的靶向筛选研究》一文中研究指出目的寻找具有抗肿瘤活性的雷帕霉素结构类似物。方法以雷帕霉素细胞内结合蛋白RBP为靶标,运用营养依赖重组微生物工程菌筛选方法,从微生物的的次级代谢产物中筛选活性化合物;通过16S rDNA序列分析鉴定活性化合物产生菌;深层发酵制备活性物培养液并分离、纯化目标物;根据波谱检测及数据解析进行化合物结构鉴定并进行活性评价。结果筛选获得1株活性菌株CY-365,经鉴定为放线菌链霉菌属,其代谢活性产物CY-365结构解析为15(S)-O-乙基雷帕霉素,与雷帕霉素具有相似的体外抗肿瘤活性。结论链霉菌CY-365经深层培养,主要代谢产物为具有抗肿瘤活性的15(S)-O-乙基雷帕霉素。(本文来源于《中国抗生素杂志》期刊2019年09期）
陆文超[4]（2019）在《靶向翻译后修饰关键蛋白先导化合物发现及作用机制研究》一文中研究指出蛋白质等生物大分子是生命构成的重要物质基础,也是生命活动的主要承担者。在真核生物中,蛋白质功能受到蛋白质翻译后修饰的动态调控,如磷酸化、乙酰化、甲基化、糖基化、脂肪酰化及泛素化等。种类多样、动态可逆的、时空特异性分布的蛋白质翻译后修饰是生物大分子加工成熟的必要环节,也是生物功能网络建立及多细胞生命体复杂性和多样性形成的重要的分子基础,更是当今生命科学领域的一大重要前沿关键科学问题。研究表明,翻译后修饰关键蛋白表达及功能的异常与肿瘤、神经系统疾病、内分泌疾病、心血管疾病等诸多疾病的发生和发展密切相关。许多靶向性抑制剂,如蛋白激酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经获批上市用于肿瘤等恶性疾病的治疗,从实践上证明了这一策略的可行性及正确性,成为了当今令人鼓舞的新生代力量。然而,靶向其他关键修饰如脂质化修饰相关蛋白的药物研发仍旧非常滞后,许多翻译后修饰相关“困难”靶标如组蛋白乙酰转移酶、组蛋白去甲基化酶及磷酸酯酶等依旧没有突破性进展。因此,亟需建立新平台开发新方法,为新靶点新机制的药物发现提供全新的思路。本论文的第一部分工作主要是靶向自棕榈酰化修饰酶TEADs共价抑制剂的发现与设计工作。在该部分工作,我们针对TEADs棕榈酰化口袋建立了基于结构的虚拟筛选平台及基于CuAAC生物正交反应的化学生物学确证平台。通过虚拟筛选及一系列生物物理、生化确证手段,我们发现了非共价抑制剂DC-TEADin01。在此基础上,我们利用分子对接指导的合理药物化学优化手段及反应弹头嫁接的“定点修饰”策略,获得了高活性、高选择性的TEADs棕榈酰化口袋共价抑制剂DC-TEADin02。该抑制剂是目前报道的TEAD抑制剂中活性最强(IC_(50)=197±19 nM),选择性最好的抑制剂。在小鼠结肠癌移植瘤模型中,DC-TEADin02可在不影响小鼠正常体重的情况显着抑制瘤体生长,是目前唯一报道具有体内活性的TEAD抑制剂。该项工作从一个全新的角度证明了靶向细胞内蛋白脂肪酰化修饰信号通路的可行性及在癌症治疗领域重要价值。本论文的第二部分工作主要是靶向TEAD3选择性小分子抑制剂的发现与设计。在该部分工作中,我们首先通过骨架跃迁等药物设计策略,获得了具有全新化学骨架类型的泛TEAD抑制剂;然后,利用前期建立的完整的共价抑制剂确证平台,迅速完成了苗头化合物的确证工作。进一步我们通过晶体结构解析及分子对接指导的逐级药物化学优化改造,获得首个靶向TEAD3的小分子抑制剂,同时该抑制剂也是目前报道的唯一可在TEAD家族中实现选择性靶向的小分子抑制剂。在斑马鱼模型中,该抑制剂可显着抑制斑马鱼胚胎发育及幼鱼生长。该项工作首次证明了TEAD3在再生医学中的重要作用,同时也展示了理论模拟方法在先导化合物发现及优化中重要作用。本论文的第叁部分工作主要是靶向组蛋白去甲基化酶LSD1的变构调控抑制剂发现。组蛋白去甲基化酶LSD1是非常重要的癌症治疗靶标,现有的抑制剂ORY-1001通过共价结合辅因子FAD,选择性较差,毒性较大,限制了进一步的临床研究。在本项工作中,我们通过简正模式分析及分子动力学模拟,对LSD1/CoREST进行蛋白质构象采样并捕捉到蛋白质全新别构位点。通过对该位点虚拟筛选,我们获得了首个靶向LSD1的别构调控剂,利用晶体结构解析等手段,我们验证了化合物的结合位点并阐明了化合物的作用分子机制。基于复合物的共晶结构,我们进一步通过药物化学手段,获得活性更强的LSD1小分子抑制剂。该项LSD1变构调控剂的药物发现工作对于蛋白质的动态调控研究及其药物发现研究具有重要借鉴意义。本论文的第四部分工作主要是靶向组蛋白乙酰化修饰识别因子BPTF及SMARCA2的先导化合物发现工作。BPTF及SMARCA2属于非BET类组蛋白乙酰化修饰识别因子家族,尽管BET类抑制剂取得了突破性进展,但是靶向非BET类先导化合物研究仍处于一片空白。在本项工作中,我们利用基于结构的虚拟筛选的药物设计技术及ALPHAScreen的化学生物学高通量筛选技术,发现了靶向BPTF及SMARCA2的先导化合物,通过NMR及SPR等实验技术测定了化合物与靶标的结合力,并进一步运用二维相似性搜索及分子对接技术揭示了化合物具体作用分子机制。该项工作为靶向非BET类先导化合物研究提供了具有全新骨架的先导化合物,为后续药物化学优化改造奠定了基础。综上所述,本论文在深入分析靶向翻译后修饰关键蛋白的药物研发现状基础上,以自棕榈酰化酶转录因子TEADs(“Writer”),组蛋白去甲基化酶LSD1(“Eraser”)及组蛋白乙酰化识别因子SMARCA2及BPTF(“Reader”)叁类靶点为切入点,以直接竞争,定点修饰和变构调控技术手段为抓手,结合药物设计学与化学生物学多学科交叉技术手段,开展理论模拟驱动的化学生物学研究工作,为动态修饰的化学干预研究提供了高效的小分子化学探针。(本文来源于《中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)》期刊2019-06-01）
刘祯[5]（2019）在《基于转录组大数据的抗辐射损伤先导化合物预测》一文中研究指出电离辐射的防护及其损伤治疗一直以来都是特种医学中倍受关注的问题。近年来,拥有核武器的国家不断增多,核电站数量不断增加,人们遭受电离辐射的风险随之上升。为了预防和治疗电离辐射对人体造成的损伤,新的安全有效的抗辐射损伤药物的研发越来越迫切。在抗辐射损伤药物的研发过程中,寻找具有抗辐射损伤活性的先导化合物是重要的一环。为寻找具有抗辐射损伤活性的化合物,美国、俄罗斯、中国、法国等国家在上世纪50年代开展了大量研究,这些研究一般采用细胞、动物实验的方法,如我国曾用小鼠对7000个化合物与中草药进行筛选。由于细胞、动物实验的特点,这些研究需要很高的人力物力成本,难以在更大规模上对化合物进行筛选。近年来,随着转录组检测技术的快速发展,成本不断降低,大量关于化合物刺激的转录组数据迅速积累,基于转录组大数据发现抗辐射损伤先导化合物成为一条新的可选道路。以这些数据为基础,本研究进行了大规模抗辐射损伤先导化合物预测。首先,本文建立了LINCS计划转录组数据的本地化数据集以及已报道抗辐射损伤化合物数据集RRML。然后,通过以下叁种方法进行了抗辐射损伤先导化合物预测。(一)基于转录组印记的抗辐射损伤先导化合物预测。本方法首先构建了基因表达谱数据集GEPCSC及辐射损伤转录组印记。GEPCSC包含化合物刺激细胞的转录组数据,辐射损伤转录组印记反应电离辐射引起的细胞转录反应特征。然后,基于基因集富集分析算法,定义了反映化合物抗辐射损伤潜能的富集分数。之后,对GEPCSC中的3万多个化合物计算了富集分数,并根据富集分数构建了预测方法,最终获得287个稳定表现抗辐射损伤潜能的先导化合物。RRML中化合物在其中显着富集,雌二醇、雌叁醇、染料木黄酮等化合物出现在预测结果中,说明预测结果具有较好参考价值。最后,本方法为预测的先导化合物计算了细胞实验参考剂量。(二)基于关键基因集的抗辐射损伤先导化合物预测。首先,根据电离辐射损伤机制与以往抗辐射损伤化合物研究,选择了4个具有抗辐射损伤效果的生物功能主题,分别为抗氧化、DNA修复、促进造血、白细胞凋亡负向调控,并利用GO数据库构建了上述4个主题的关键基因集。基因集中基因的表达量与基因集功能强度呈正相关。然后,通过基因集富集分析算法评估了LINCS计划中的3万多个化合物增强单个关键基因集表达的能力,并以此为依据对化合物进行了筛选。最后,通过4个关键基因集筛选结果投票,获得了表现抗辐射损伤潜能的先导化合物299个。RRML中化合物在其中显着富集,雌二醇、雌叁醇、染料木黄酮、姜黄素、白藜芦醇等化合物出现在预测结果中,说明预测结果有较好参考价值。(叁)基于转录反应相似性的抗辐射损伤先导化合物预测。本方法首先选择了scoreGSEA算法度量基因表达谱相似性,然后计算了LINCS计划中2万多个化合物与RRML中化合物的基因表达谱相似性。最后,依据基因表达谱相似性制定了抗辐射损伤先导化合物预测方法,并按照该方法获得了96个抗辐射损伤先导化合物。结果分析表明预测所得先导化合物有较高参考价值。本文创新点主要体现在两个方面。第一,在基于转录组数据预测抗辐射损伤化合物方面做出了尝试。本文建立了叁个基于转录组大数据预测抗辐射损伤先导化合物的方法,预测获得了具有较高参考价值的抗辐射损伤先导化合物。第二,与传统的细胞、动物实验方法相比,本研究所用数据均为公开数据,成本显着降低,周期明显缩短,且扩展性好,可继续补充转录组数据扩大预测范围、提高预测质量。(本文来源于《军事科学院》期刊2019-06-01）
郑庆轩[6]（2019）在《基于18β-甘草次酸的先导化合物的设计，合成及抗肿瘤活性研究》一文中研究指出肿瘤是指不受控制的细胞增殖,是目前导致人类死亡的主要原因之一。多年来,越来越多的医药工作者致力于抗肿瘤药物的研发。与传统的高通量筛选相比,天然产物的结构改造是一个更加方便和高效的方法,通过该方法可以获得高活性的,低毒的抗癌药物。18β-甘草次酸是一种从天然植物甘草的根茎中提取的五环叁萜类化合物。研究表明,甘草次酸具有广泛的药理活性,比如:抗肿瘤,抗炎,抗病毒,抗氧化,保肝,抗过敏等。但是,由于18β-甘草次酸的活性较低,因此对其进行了大量的结构改造以获取高活性的先导化合物。本文的研究工作主要包括四部分:第一部分:该部分首先对18β-甘草次酸的基本理化性质,药理活性以及结构修饰的研究现状做了一个总结,然后介绍了本文的立题依据,研究目的及意义,创新之处。第二部分:该部分主要设计并合成了四小类共20个甘草次酸衍生物,包括甘草次酸-4-苄氧基苄基酯、3-氧代甘草次酸苄基酯;甘草次酸-肉桂酸/异烟酸缀合物,3-氟代苯甲酰基甘草次酸苄基酯,并使用1H-NMR,13C-NMR及HR-MS对目标化合物进行了表征。第叁部分:该部分对所获得的甘草次酸衍生物进行了一系列的抗肿瘤的活性测试和药理测试,包括使用MTT法测试体外肿瘤(人乳腺癌细胞MDA-MB-231,人宫颈癌细胞Hela)抑制试验;使用Annexin V/Phosphatidylserine法测试了化合物35g诱导的Hela细胞凋亡试验。第四部分:该部分对合成路线进行了一个概括与总结,并探讨了合成过程中的一些问题。MTT测试显示目标化合物36a对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用优于市售药物吉非替尼,化合物35g以及37b对人宫颈癌细胞Hela的抑制作用优于市售药物多柔比星。凋亡测试表明化合物35g可诱导MDA-MB-231细胞凋亡。除此之外,本部分还探讨了目标化合物的抗肿瘤活性并且概括总结了目标化合物的构效关系为今后这类药物的研发打下良好的基础。(本文来源于《山东大学》期刊2019-05-20）
李辉[7]（2019）在《姜黄属药材MDM2-p53靶向小分子抑制剂的虚拟筛选及先导化合物设计与合成》一文中研究指出目的:卤代芳香环是药物中常见的活性基团。前期研究工作中,本课题组基于计算机辅助药物设计技术,经虚拟高通量筛选得到姜黄素类化合物对MDM2-p53靶点有较低的结合能。本论文基于活性基团拼接策略,构建了一类被卤代芳香环取代的姜黄素化合物,期望合理设计的新型姜黄素类衍生物能增强对MDM2-p53的抑制作用,改善其在体内的药代动力学特征。方法:经文献调研,姜黄属类中药具有广泛的生物活性。我们以叁种常见的姜黄属中药姜黄,莪术,郁金作为筛选对象,从TCMSP数据库下载叁类中药所有化合物结构,构成小分子数据库。然后以肿瘤蛋白MDM2-p53作为靶蛋白,运用虚拟筛选技术对所构建的小分子数据库进行筛选,得到姜黄素类化合物与MDM2-p53蛋白有较低的结合能。我们以姜黄素(curcumin)为先导化合物,拼接现有的MDM2-p53靶点小分子抑制剂“Nutlin”系列和“MI”系列结构中共同卤代芳香环结构,合理设计了一系列新型姜黄素类MDM2-p53靶点抑制剂。目标化合物与受体蛋白MDM2-p53的结合构象表明,姜黄素衍生物对比于姜黄素增加了新型的作用力。进一步对目标化合物进行逆合成分析,以姜黄素为原料,经Wilamson醚化,确定其最优合成路线,优化合成条件,得到目标化合物。结果:经高通量虚拟筛选得到姜黄素类化合物与MDM2-p53有较低的结合能,以其为先导化合物拼接现有的“Nutlin”系列和“MI”系列MDM2-p53抑制剂共有的卤代芳香环基团,得到化合物Ta,Tb。化合物Ta,Tb与靶蛋白MDM2-p53最低结合能分别是-9.2 kcal/mol和-8.7kcal/mol,明显低于姜黄素,抑制活性较姜黄素有明显的提升。通过对设计化合物与目标白蛋白之间的作用力分析,目标化合物Ta,Tb与MDM2-p53蛋白残基增加了分子间相互作用力。经逆合成分析,以姜黄素为原料,以丙酮作为溶剂,碳酸钾和碘化钾为催化剂,在60℃下反应12h得到目标化合物Ta,Tb。后处理过程中发现Ta,Tb存在手性异构,分离纯化存在困难,难以得到单一构象化合物,且Ta,Tb结构不稳定,核磁表征谱图复杂。于是将修饰母核替代为结构类似的褪黑素,以其为先导化合物进行修饰,合成新型化合物e1,e2,e3,e4.结论:(1)姜黄属类中药的抗肿瘤活性的主要成分之一是姜黄素和其衍生物。(2)MDM2-p53靶蛋白抑制剂中卤代芳香环对其活性有着较明显的影响,在姜黄素和褪黑素母核上连接卤代芳香环时抗肿瘤活性能明显增强。(3)姜黄素衍生物合成时会发生手性异构,结构不稳定难分离得到单一构型化合物。(4)褪黑素衍生物结构稳定,易分离得到单一构象化合物。(本文来源于《湖北中医药大学》期刊2019-05-11）
杨亚军[8]（2019）在《OSMIP@硅胶的制备及其筛选神经氨酸酶抑制剂先导化合物的机制》一文中研究指出分子印迹技术(MIT)是模拟酶与底物的特异性相互作用,合成对目标分子(模板分子)具有“预定”选择性的聚合物的技术;以酶的特异性抑制剂为模板分子合成印迹聚合物(MIP),可模拟酶的活性中心,用于先导化合物的筛选。在本研究中,以流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂的前药奥司他韦(OS)为模板分子,制备聚合物,以期模拟NA的活性中心,用于探讨基于MIT筛选先导化合物的可行性及其机制。1.在硅胶表面制备了奥司他韦分子印迹聚合物(OSMIP@硅胶),红外光谱、元素分析、扫描电镜及多孔性分析等结果表明,所制备的OSMIP@硅胶为形状均一、大小一致,具有多孔性特征的球形颗粒,其表面结构与非印迹聚合物有显着差异。2.将OSMIP@硅胶装填液相色谱柱,与LC-MS在线联用。结果显示,该色谱柱的背景压力较低,对模板分子OS的色谱行为得到显着改善;对模板分子OS、帕拉米韦、盐酸小檗碱、盐酸巴马汀、甲氧苄啶等化合物具有较好的亲和性;对阿昔洛韦、地蒽酚、阿司匹林丁香酚酯、阿司匹林、喹烯酮等化合物没有亲和性。3.静态吸附试验结果表明,OSMIP@硅胶中含有对模板分子OS的特异性吸附位点;对亲和性化合物帕拉米韦、盐酸小檗碱和甲氧苄啶也有特异性吸附位点,而对喹烯酮则无特异性吸附位点;热力学试验结果表明,OSMIP@硅胶对OS的吸附为优惠吸附。4.体外条件下,NA抑制剂奥司他韦羧酸对NA具有良好的抑制活性;亲和性化合物帕拉米韦(阳性对照),以及盐酸小檗碱和盐酸巴马汀对NA均具有良好的抑制活性;非亲和性化合物阿昔洛韦、阿司匹林丁香酚酯和喹烯酮等,则无相应的NA抑制活性。但是,亲和性化合物甲氧苄啶对NA亦无抑制活性。5.分子对接的结果显示,在体外对NA有抑制活性的盐酸巴马汀、盐酸小檗碱,同奥司他韦羧酸、帕拉米韦等一样,亦可与NA活性中的Asp151残基形成强的相互作用;包括甲氧苄啶在内的在体外无活性的其他化合物及其结构类似物,则无法与NA活性中心形成有效的相互作用。6.表面等离子共振的结果显示,模板分子OS,以及阳性药物奥司他韦羧酸、帕拉米韦等均能够与NA之间产生强的相互作用;具有NA抑制活性的盐酸小檗碱、盐酸巴马汀亦可与之产生中等强度的相互作用;甲氧苄啶及其他化合物则与NA之间的相互作用较弱。综上所述,在OSMIP@硅胶色谱柱上亲和性较好的化合物,OSMIP@硅胶对其有特异性吸附作用;亲和性较好的化合物在体外具有NA抑制活性,但也存在假阳性结果;亲和性较好且有活性的化合物,能够与NA活性中心包括Asp151残基在内的活性位点,产生强的相互作用;亲和性较好且有活性的化合物能够与NA产生中等强度以上的相互作用。以上结果表明,亲和性化合物的结构可能与模板分子差异较大,但是可能有着相同的体外活性及作用机制。此在一定程度上完善了基于MIT的药物筛选理论。(本文来源于《中国农业科学院》期刊2019-05-01）
刘祯,杨晓曦,王乃震,伯晓晨[9]（2019）在《基于辐射防护基因集的抗辐射损伤先导化合物预测》一文中研究指出目的利用基于网络的细胞反应印记整合文库(LINCS)计划的小分子化合物刺激不同细胞系的转录谱数据,构建算法评估化合物的抗辐射损伤活性,发现抗辐射损伤先导化合物。方法基于基因本体(gene ontology,GO)数据库构建辐射防护基因集,并基于基因集富集分析算法构建算法评估化合物的抗辐射损伤潜能,预测具有抗辐射损伤活性的先导化合物。结果建立了4个具有抗辐射损伤效果的辐射防护基因集,以及利用转录组数据预测抗辐射损伤先导化合物的方法;在32 560个小分子化合物中预测获得了299个抗辐射损伤先导化合物,其中17个已被报道具有抗辐射损伤活性。结论预测结果具有较好参考价值;预测方法速度快,成本低,可有效发现具有抗辐射损伤活性的化合物。(本文来源于《军事医学》期刊2019年04期）
武高禅[10]（2019）在《基于点击化学优势片段组合库的抗HIV-1及抗肿瘤先导化合物的发现》一文中研究指出如何获得兼具类药性与多样性的高品质的化合物库是药物研发的一个瓶颈。基于点击化学优势片段组合库的构建与快速筛选策略综合了基于优势片段结构的多样性合成策略、模块化反应、平行合成方法和微量合成技术,具有微量、灵敏、经济的优点,已成为具有广阔应用前景的快速发现药物先导物的新技术。本论文针对围绕目前严重危害人类生命健康的艾滋病及恶性肿瘤,选择重要的药物设计靶标,通过点击化学反应平行合成或微量合成构建化合物库,经快速筛选来发现活性优良的药物先导化合物,主要分为以下叁个部分:(Ⅰ)基于点击化学优势片段组合库发现新型HIV-1衣壳蛋白抑制剂HIV-1衣壳蛋白(capsid protein,CA)是HIV-1病毒颗粒所必需的结构蛋白,其内含对HIV-1感染性至关重要的病毒核酸。HIV-1 CA的稳定性和完整性对于维持病毒的正常生命周期和传染性至关重要,己成为抗艾滋病药物研究的新靶点,且目前没有上市药物。本论文第二章以HIV-ICA抑制剂PF-74为先导化合物,根据其与靶标的结合模式,保留结构中的苯丙氨酸核心骨架,利用一价铜离子催化的迭氮-末端炔环加成(Copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition,CuAAC)点击化学反应进行取代基部分的多样性修饰,通过平行合成的方式构建含有1,2,3-叁唑基团的组合库,最终得到71个目标化合物。体外细胞(MT-4/TZM-bl)水平的抗病毒活性筛选结果显示,大部分化合物呈现出中等的抗HIV活性。活性最好的化合物是IA-13m(EC50=4.33±0.83 μM),其对HIV-1 NL4-3的抑制活性稍优于先导化合物PF-74(EC50=5.95±1.32 μM)。表面等离子体共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)实验表明IA-13m的作用靶点为HIV-1 CA。进一步的作用机制研究表明,IA-13m在生命周期的前期(整合,IC50=7.0±0.8 μM)和后期(组装和预整合、感染阶段,IC50=31±11 μM)阶段均具有一定程度的抑制作用,与PF-74类似。此外,运用分子动力学模拟探讨IA-13m的结合模式,并解释IA-13m和PF-74之间的活性差异。总之,IA-13m作为结构新颖的HIV-1 CA抑制剂先导化合物,具有进一步研究的价值。(Ⅱ)基于点击化学微量合成与和快速筛选技术发现HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂逆转录酶(Reverse Transcriptase,RT)在HIV-1生命周期中起着至关重要的作用,并且人体内不存在其同源酶,是抗艾滋病药物设计的特异性靶标。其中,非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NNRTIs)能够特异性识别NNRTIs疏水结合口袋(NNRTIs binding pocket,NNIBP)并与之结合,因此该类抑制剂选择性好,低浓度下即可有效阻断病毒复制,使得其成为临床上高效抗逆转录疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)的重要组成部分。但是,该类抑制剂在临床广泛应用过程中出现了耐药性及毒副作用等问题。因此,研发高效抗耐药性、安全性良好的抗病毒抑制剂十分必要。本论文第叁章以上市的第二代NNRTIs药物依曲韦林(Etravirine,ETV)和利匹韦林(Rilpivirine,RPV)为先导,基于其结合模式,提取核心片段,利用CuAAC反应,对蛋白溶剂界面区进行结构多样性修饰,通过基于微孔板的微量反应构建起含有1,2,3-叁氮唑结构的化合物库(280个分子),经抑酶活性快速筛选得到 10个苗头化合物(C2N38、C5N19、C5N36、C5N39、C6N34、C6N36、C2N37、C6N38、C6N39和C6N49)的活性(IC50:0.02～0.30μM)与ETV(IC50=0.15±0.15 μM)相当或较好。随后,对上述10个苗头化合物完成毫克级别的制备。目前,它们的体外细胞(MT4)水平的抗病毒活性筛选正在测试中。(Ⅲ)基于点击化学微量合成与快速筛选技术发现新型CDC25蛋白磷酸酶抑制剂CDC25蛋白磷酸酶是抗肿瘤药物设计的重要靶标,目前仍未有基于该靶标的上市药物。本论文第四章将点击化学微量合成与快速筛选技术运用于抗肿瘤药物一CDC25蛋白磷酸酶抑制剂的发现。我们以广泛报道的CDC25抑制剂NSC 663284、NSC 668394、Cpd5为先导化合物,提取其结构中优势的稠环对苯醌结构作为核心骨架,运用CuAAC反应,引入结构和电性多样性的取代基,快速构建得到含1,2,3-叁唑-1,4-萘醌/喹啉二酮基序的化合物库(96个分子)。抑酶初筛结果显示,目标化合物M2N1、M2N2和M2N12对CDC25A、CDC25B以及CDC25C均具有良好的抑制效果。随后,对上述叁个化合物完成毫克级别的制备。抑酶复筛结果表明化合物M2N12对CDC25C的抑制效果(IC50= 0.09 μM)约是阳性对照NSC 663284(IC50=0.76 μM)活性的9倍;同时,M2N12对CDC25C的抑制活性分别是CDC25A(IC50=0.53 μM)和CDC25B(IC50=1.39μM)抑制效果的6倍和15倍,表明M2N12对CDC25C具有明显的选择性。此外,基于SRB检测方法的体外肿瘤细胞活性测试结果表明:与阳性对照紫杉醇(PXL)和NSC663284相比,目标化合物M2N1、M2N2和M2N12对于腺癌人类肺泡基底上皮细胞(A549)、人口腔表皮样癌细胞(KB)和人乳腺癌细胞(MCF-7/MDA-MB-231)的抑制效果较弱。特别地,对于具有耐药性的人口腔上皮癌细胞(KB-VIN),M2N12(IC50=6.81 μM)具有与阳性对照PXL(IC50=3.14μM)和NSC663284(IC50=4.87μm)相当的抑制作用,具有进一步开发的价值。此外,我们还用X射线衍射方法解析了关键中间体M2的单晶,确定了萘醌/喹啉上基团的取代位点,佐证了目标化合物的结构。综上所述,本论文围绕未满足的抗艾滋病及抗肿瘤药物的临床需求,分别以HIV-1生命周期中的关键蛋白衣壳蛋白及逆转录酶、肿瘤增殖密切相关的CDC25磷酸酶为药物设计的靶标,运用基于优势片段的合理药物分子设计,基于模块化反应的微量(平行)合成方法,构建数量较大的化合物库,结合快速筛选技术,发现了具有重要开发前景的HIV-1衣壳蛋白抑制剂、逆转录酶抑制剂及CDC25磷酸酶抑制剂,并形成了基于点击化学优势片段组合库的构建与快速筛选技术发现药物先导化合物的关键技术,对其他靶标抑制剂的快速发现具有重要的参考价值。(本文来源于《山东大学》期刊2019-04-09）
先导化合物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
胡椒亭,也被称为胡椒碱,是一种来自阿育吠医学的名为荜拔(长胡椒)的药用植物的酰胺生物碱。尽管在50多年前被发现,但是它的药用性能却直到十年前才被发现。特别是胡椒亭广泛的被作为一种潜在的抗癌剂来研究。胡椒亭对广谱的人癌细胞株具有细胞毒性作用,对啮齿动物也具有抗肿瘤活性。胡椒亭也被发现是一种促凋亡,抗侵袭,抗血管增生的药物,并与现代化疗药物有协同作用。由于它在临床研究中的潜力,我们进行了几项研究获得胡椒亭的类似物,它们表现出更强的活性或更合适的药物类参数。在本综述中,讨论了哌隆胺类似物和以哌隆胺为基础的杂合物的合成,并对它们的抗癌特性和活性的分子基础进行了探讨。得出了构效关系的一般结论,并指出了今后的研究方向。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
先导化合物论文参考文献
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